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16年时间、上千亿美元、许多学者和企业的投入，都打了水漂，原因是1篇假论文，将大家引入了歧途。近日，《科学》杂志上发表的1篇调查报道，揭露了阿尔茨海默病研究中的论文造假事件，事实令人们目瞪口呆。那篇发表于2006年、被引用2300多次的所谓奠基性论文，竟然是假的。这个事件，曾经给学术界和企业带来了哪些影响？阿尔茨海默病研究，路在何方？还有被攻克的希望吗？咱们现在就来回顾和展望相关要点。
1906年，德国医生阿尔茨海默，首次记录了1种痴呆症患者的脑部微观变化，将其描述为斑块和纠结现象。此后，这种渐进性发展的中枢神经系统退行性疾病，被正式命名为阿尔茨海默病。该病会让患者出现记忆障碍、认知功能丧失、行为改变，甚至失去日常生活能力、认不出自己的亲人。目前，全球的阿尔茨海默病患者总数超过5000万，在疾病致死原因中，排列第6位。咱们同胞中的患者人数，已经超过800万，全球范围内，平均每3秒会新增1名患者，预计到2050年，患者总数将突破1.3亿，每年需要的相关医疗费用，将超过1万亿美元。
熟悉药物开发的朋友，都知道双10规律，意思是说，每1种新药的问世，都要历经研究、试验、报批等环节，整个过程，通常需要10年时间、以及10亿美元的费用。但是，阿尔茨海默病的临床试验，却看似比登月还难，因为，失败率高达99.6%，并且留下了迄今为止最大的惨痛案例。比如，礼来制药自1988年起，共计投入40亿美元研发治疗药物，2016年底宣告3期临床失败，当天，市值900亿美元的股票，价格下跌14%，126亿市值瞬间蒸发。同行们被吓傻了，2017年2月，默沙东宣布停止开发相关抑制剂。2018年1月，辉瑞关闭了阿尔茨海默病和帕金森症的新药研发项目。
研究与开发的挫败，让学者们和企业倍感痛苦，也让患者和亲属们失望，而造成这种尴尬局面的原因，是导致阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白假说。这个假说认为，β淀粉样蛋白增加，以及Tau蛋白过度磷酸化，会导致神经纤维缠结，由此造成神经突触改变、神经元死亡、大脑萎缩。因此，药物研发的主攻方向，就是清除β淀粉样蛋白。确切地说，是形成了学术垄断，比如，2006年至2021年，美国国立卫生研究院，对于淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默病的年度研究经费，从0上升到了3亿多美元，2022年的花费是16亿美元，占到阿尔茨海默病相关资金的50%以上。
众多的学者和企业，聚焦于淀粉样蛋白，起源于2006年《自然》杂志上发表的1篇论文。这篇论文的第1作者，是来自美国明尼苏达大学的莱斯内，论文标题是《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》。作者宣称，在实验鼠的大脑中，首次发现并分离出了1种β淀粉样蛋白亚型，并称之为56寡聚物，而这种物质可以使年轻的实验鼠发生痴呆。由此证明，β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的致病原因。这篇论文，被认为是β淀粉样蛋白假说的重要证据，是奠基性研究，也被捧为后续研究和药物开发的导航明灯。
2022年，1位来自范德堡大学的青年科学家，对莱斯内的系列工作提出公开质疑。这位勇士，对莱斯内的论文中涉及的56寡聚物图像，进行了反复加工处理，发现莱斯内对条带进行了切割处理，又对多个区域的条带进行了复制与粘贴操作，从而捏造出了相关结果。《科学》杂志，对此进行了为期6个月的调查，于2022年7月21日发表新闻报道，对质疑提供了有力支持。莱斯内发表造假论文时，还是1名研究生，因为造假，他的导师获得了这个领域的最高奖项，波坦金奖。莱斯内，则在明尼苏达大学拥有了1个受国立卫生研究所资助的实验室。自2012年起，美国食用与药品监督管理局，也陆续批准了3个基于β淀粉样蛋白的诊断用药。莱斯内的论文，已经被引用至少2300次，这一切，让人不禁联想到《皇帝的新衣》中的情节与人物。
实际上，β淀粉样蛋白假说，只是众多学术见解中的1种。比如，2008年6月，有学者在《细胞》杂志上发表论文，研究表明，疱疹病毒感染，会意外地突破血脑屏障，触发大脑中的免疫反应，激活相关基因，引起认知能力下降。流行病学调查也表明，疱疹病毒感染者的阿尔茨海默病风险，会升高2.6倍，而使用抗病毒药物，可以使风险下降90%。但是，这类研究不会受到重视，因为，琢磨疱疹病毒，拿不到诺贝尔奖，而且，预防疱疹病毒的疫苗和抗病毒药物，已经卖到了牛肉价，产生不了巨额利润。
阿尔茨海默病的发病机制，仍然没有确定。目前，这个领域的学者，已经提出了β淀粉样蛋白假说、胆碱能假说、炎症假说、tau蛋白假说、线粒体异常假说、突触损伤假说。如果大家不是围着名利打转，而是能够多一点质疑，那么，在不远的将来，阿尔茨海默病的发病机制，最终将会得到确认，也会由此找到可靠的预防和治疗方法。不过，理想很丰满，现实很骨感，因为，科研垄断，已经成为社会现实中的显而易见的毒瘤，而危害很大的恶行，从来都不是一两个恶棍可以完成的。最后，奉献1个彩蛋。辉瑞公司的董事长兼CEO艾伯乐先生，昨天承认，他在2个月内，第2次感染新冠病毒，他曾说过，他已经接种了4剂自家生产的疫苗。嗯，真的接种了吗？真的有效吗？真的没有效果吗？您家的疫苗，是根据什么假说生产和宣传的呢？好了，只能说这些了。
爱谁，就把健康传给谁。
