阿尔茨海默病是目前世界上几大致死疾病之一，其有着难以预防、难以治愈甚至是难以延缓进展的特点。而根据《中国阿尔茨海默病报告2021》的调查结果显示中国的AD的患病率和死亡率均略高于全球平均水平，且在女性中的相关数据高于男性。
第93届奥斯卡金像奖最佳影片《困在时间里的父亲》就是一部讲述阿尔茨海默病患者的电影，这个电影以阿尔茨海默症病人为主视角，用影像再现了阿尔茨海默症患者脑海中那些彻底糊化的物质。
《困在时间里的父亲》海报
(资料图片仅供参考)
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种神经退行性疾病，其特征是淀粉样β蛋白(amyloid-beta，Aβ)通过导致tau蛋白过度磷酸化和纤维缠结的形成的方式改变激酶和磷酸酶活性。这种独特的神经病理可导致炎症和氧化损伤、突触变性和神经元死亡，最终影响大脑皮层和海马区的学习、记忆功能。
根据南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院领导的一项新研究，模仿禁食饮食周期似乎延缓了阿尔茨海默病小鼠的病理进展，改善其认知行为能力。
doi: 10.1016/j.celrep.2022.111417
大家或许会有疑问，什么是模仿禁食饮食呢？
模仿禁食饮食（Fasting-mimicking diet，FMD）是一种低卡路里/低蛋白质但高不饱和脂肪的饮食，它对压力抵抗或长寿相关指标的影响类似于纯水禁食引起的影响，但它能最大限度地减少长期禁食的负担，因为它提供了营养物质和微量元素。
在这个研究中，研究者喂给小鼠的FMD配方有两种，分为第1天饮食和第2~4/5天饮食。第1天饮食由大约55%的脂肪，36%的碳水化合物和9%的蛋白质组成，小鼠的摄入量在12.36kJ~17.31kJ之间。第2~4/5天饮食由大约43.3%的脂肪、47.4%的碳水化合物和9.3%的蛋白质组成，小鼠每天的摄入量在8.17kJ-11.44kJ之间。
研究者选用的是3xTg和E4FAD两种转基因小鼠模型，3xTg的AD小鼠模型同时拥有 Aβ 和 tau蛋白的病理表现，这和人类阿尔茨海默症患者病理表现类似，而E4FAD小鼠模型可以表达人ApoE4基因亚型，ApoE4携带者对于阿尔茨海默症治疗的研究有重要意义。给予小鼠每月两次为期5天的模仿禁食饮食周期，对照组及FMD间歇期均按照啮齿类动物饮食标准进行喂食，几个周期后分别对两种模型的小鼠进行测试。
经过基线行为测试（包括自发交替行为（SAB）和高架十字迷宫（EPM））以及Barnes迷宫测试发现，每月两次的FMD周期可以改善两种转基因小鼠模型的视觉注意力、工作记忆和空间记忆，同时可以改善焦虑行为，使其增加探索活动。
Tig3.两种小鼠模型SAB评分情况
在后续的病理研究中发现，经过FMD周期的两种小鼠模型降低了AD关键病理标志物的表达水平，包括Aβ和过度磷酸化的tau蛋白，以及小胶质细胞密度和神经炎症标志物，通过这些来改善小鼠认知功能。而其部分原因可能是通过调节小胶质细胞和巨噬细胞的活动，使其发挥保护功能，包括清除Aβ，同时减少毒性O2-/ONOO-的产生。
Tig4.两种小鼠模型免疫反应主要代表图片
研究还发现，与3xTg对照组相比，FMD组的3xTg小鼠皮质中Egr(1-4)基因的表达均有所下调。在哺乳动物中，Egr1的表达主要通过能量传感器AMPK上调，Egr1本身也会在低卡路里条件或被二甲双胍等药物激活。在神经系统中，Egr1的下调与炎症和病理表现的减少有关，通过siRNA或药物抑制Egr1的表达可能会减少小胶质细胞激活，并可能缓解AD造成的神经炎症。
由此可见，模仿禁食的饮食周期可以有效改善AD小鼠的临床表现，延缓其病理进展。
那么，FMD的饮食周期应用到人类患者身上是否安全有效呢？
为了评估在确诊为轻度遗忘性认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)或轻度AD的患者中进行FMD周期的可行性和安全性，研究者们启动了一项I/II期随机对照(单盲)临床研究，测试了40名营养状况良好的aMCI或轻度AD患者每月FMD周期的效果。结果表明，在aMCI或轻度AD患者中，每月实施一次为期5天的FMD周期总体上是安全的。但这一结果仍需大型的临床研究和数据来支撑，仍需明确FMD周期是否真的可以延缓此类患者的认知衰退，推迟aMCI患者向AD的转化，同时影响相关生物标记物的表达。
综上所述，模仿禁食饮食的饮食周期在营养状况良好的轻度遗忘性认知障碍或轻度阿尔茨海默症患者身上应用或许是安全的，而这种饮食周期可以改善患者认知功能，延缓病情进展。在未来，这或许可以成为临床上该类患者治疗的一个新方向。
参考文献：
1.中国阿尔茨海默病报告2021
2.Rangan, Priya et al. “Fasting-mimicking diet cycles reduce neuroinflammation to attenuate cognitive decline in Alzheimer"s models.” Cell reports vol. 40,13 (2022): 111417. doi:10.1016/j.celrep.2022.111417
撰稿｜一根羊毛
编辑｜小耳朵
