▎药明康德内容团队编辑
10月10日是由世界精神病学协会发起的世界精神卫生日，旨在提高社会各界对精神卫生重要性和迫切性的认识。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球近10亿人存在精神卫生问题，其中抑郁障碍（包括抑郁症）已经成为全球第二大流行疾病，超过3亿人受此困扰。但相比于问题的普遍性，人们对精神卫生的重视与认知程度仍有欠缺。
近期，药明康德内容团队面向中国超过260所高校及科研机构、近1500名学生开展了心理健康认知调研。根据调研结果，多数高校学生对心理健康的重要程度表达了认同（74%的参与者认为心理健康与生理健康同等重要），但仅有14%的参与者表示“非常清楚心理疾病的有效干预和治疗方式”，高达26.5%的参与者对此不甚了解。而精神卫生问题的有效干预和治疗方式，也是参与调研的高校学生最关注的话题。
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对于高校群体，精神卫生问题的确不容忽视。《柳叶刀》的一篇论文就指出，全球年轻人中的重度抑郁症患者正在迅速增加，其中女性尤其明显。而根据《自然》杂志在2019年对博士生群体的调查，超过三分之一的受访者表示曾因抑郁或焦虑寻求过帮助。
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受到以抑郁症为代表的精神卫生问题困扰的人群持续增加，与此同时，抗抑郁症的研究却长期面临阻碍。传统的抗抑郁症药物主要包括单胺类、5-羟色胺类，一方面对症状的改善作用较为缓慢；另一方面仅对一部分抑郁症患者有效，而更多的患者却无法得到有效治疗。
好在，转机已经浮现。近年来的多项研究使得我们对抑郁症及相关药物的作用机制的认识前进了一大步，基于此涌现出多项有潜力的新兴治疗手段以及干预策略。在这篇文章中，我们就将介绍多项有望改变现状的新兴突破。
如果你想了解抑郁症等精神疾病领域的更多学术、产业前沿动态，下面这场论坛值得关注。10月15日上午10点，药明康德将举办“让科学引领”系列论坛之精神疾病领域研发主题专场。届时，包括学术大咖、创新药企“研发掌门”、产业界投资人在内的十多位行业领袖将共聚云端，共同剖析当下的迫切医疗需求，洞悉前沿科学热点和疗法创新趋势。本次论坛面向全球观众免费开放，文末已附上完整议程和嘉宾名单，欢迎注册观看！
饮食、运动干预
相比于抗抑郁症的药物，对更多读者而言，日常的干预策略往往有着更为直接的指导意义。在今年的一项研究中，来自西班牙赫罗纳生物医学研究所的研究团队就发现，作为一种通过饮食摄入的常见氨基酸，血液中的脯氨酸水平更高时，抑郁的症状更加严重。而血液中脯氨酸的水平，一方面取决于膳食脯氨酸的摄入，另一方面也受到肠道菌群的影响。因此，这项研究为基于饮食和肠道菌群开发新的治疗或干预手段提供了新思路。
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除了饮食，运动对抑郁症状的影响也不容忽视。今年，JAMA Psychiatry杂志的一篇综述就总结了运动对抑郁症的预防作用。相比于不运动，按照推荐运动量（相当于每周快走2.5小时），患抑郁症的风险下降了25%；即使只有一半的运动量，风险也可以下降18%。
研究还指出，运动帮助预防抑郁的机制尚不确定，但很可能是多种因素共同作用的结果：包括短期的神经内分泌的改变、免疫应答，以及长期适应（包括大脑神经结构的改变）。此外，还可能存在一些社会心理、行为因素。
改造致幻剂
在抗抑郁症的新兴疗法中，一个绕不开的话题就是基于致幻剂的研究。近些年来，致幻剂在抑郁症治疗中的潜力受到关注，但由于其致幻性和成瘾性，科学界正尝试将抗抑郁作用与致幻性剥离，设计出无致幻作用的安全疗法。
2019年，美国FDA批准的一款利用全新作用机制治疗严重抑郁症的药物——Spravato（esketamine）鼻喷雾剂，就是基于这一原理。其主要成分esketamine（氯胺酮的S镜像异构体）具有致幻性，因此医生在临床使用这种药物时需要格外小心。另一方面，esketamine的作用靶点在当时并不明确，因此在批准上市之时，其作用机制尚不清晰。
2021年，来自中国脑科学院的研究团队揭开了氯胺酮的S镜像异构体与人类神经元上NMDA受体结合的高分辨率结构。冷冻电镜研究揭示了NMDA受体上的两个与氯胺酮结合的关键氨基酸残基，当这两处残基发生突变时，氯胺酮对谷氨酸门控离子通道的控制作用下降。这样，神经元之间的信号交流就会改变。这一突破为设计靶向NMDA受体、更为安全的全新抗抑郁疗法奠定了结构基础。
而另一篇由上海科技大学iHuman研究所和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心领衔的《科学》论文，则是基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁症分子。已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用，但其作用机制尚不明确。研究团队通过对已有药物的改造设计出一款新型5-HT2aR的受体激动剂，并且筛选出一种拥有与致幻剂相当的抗抑郁作用、没有表现出致幻作用的分子。
脑深部电刺激
另一类极具潜力的技术是脑深部电刺激。这项技术已经获批用于治疗癫痫、强迫症和帕金森病等运动障碍，而在对抑郁症的治疗中，脑深部电刺激主要针对两个关键脑区。
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其中一个是接近大脑前部的区域：胼胝体扣带回。这个脑区与抑郁带来的负面情绪相关。此前的临床试验并不顺利，但研究团队正试图通过更精准的植入手术来重新探索这一思路的可行性。一项发表于《转化精神病学》的研究在对8位参与者的小型试验中，在手术后一周观察到抑郁症状的减轻。目前，研究团队正对更多患者开展试验。
脑深部电刺激的另一个刺激位点是腹侧囊/腹侧纹状体（VC/VS）。在一项发表于《自然·医学》的研究中，一位患者在手术后，症状已持续缓解了超过一年，表现出进一步应用的潜力。
炎症与抑郁症
去年，中科大团队在《神经元》期刊的一项研究解释了早至出生前的感染，是如何通过炎症增加青少年患抑郁症的风险的。一旦在幼年大脑发育的关键时间发生炎症，尽管炎症可以恢复，但脑部的免疫细胞——小胶质细胞却受到了长期影响，其应对压力的适应能力减弱，从而促进了抑郁症的发生。这一机制也有望带来诊断、治疗抑郁症的全新手段。
参考资料：
[2] Jordi Mayneris-Perxachs et al., (2022) Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001
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[6] Dongmei Cao et al., Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abl8615
