本文来源：时代财经 作者：张羽岐
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10月6日，一篇名为Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN的论文在国际著名期刊Nature Biotechnology（IF=68）撤稿。该论文与孤儿药研究有关，直指SMA（脊髓性肌萎缩症，Spinal muscular atrophy）治疗药物“Zolgensma”（索伐瑞韦）。
据时代财经在Nature Biotechnology（IF=68）官网了解，该论文是“Zolgensma”的临床前研究相关文章，撤稿原因系数据错漏问题。
早在2021年，Nature Biotechnology（IF=68）就已经提出该论文的数据错漏问题，论文作者于2022年二次提交的原始数据文件已佐证该错误。数据显示，文章中所说的6只老鼠存活250天与事实不符，其实仅有1只老鼠存活。但是该论文相关作者不同意撤稿声明。Nature Biotechnology（IF=68）此后多次联系作者均未有回应。
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2018年春天，诺华制药（NVS.NYSE）以87亿美元（约合人民币618亿元）的现金收购了一家名为AveXis Inc.的基因疗法生物技术公司，开启了SMA基因疗法的新篇章。事实证明，该项收购成效卓著，孤儿药“Zolgensma”一经问世即引发热议，围绕其疗效、安全性，以及一针1400万元的天价，关注不断、收益不断，争议亦在持续。
“撤稿与药物本身没有任何关系，该论文的研究只是临床前的动物有效性模型，与药物本身的安全性没有联系。”公众号“一个生物狗的科普小园”作者、新药研发从业者周叶斌博士告诉时代财经，“伴随着撤稿的争议，公众再一次关注Zolgensma，而事实上，撤稿只是一条消息，从撤稿涉及的具体研究以及上市前美国FDA的审查过程来看，应该不会因此出现后续动作。”
“撤稿与药物本身无关”
SMA是常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，由功能性SMN1基因缺乏引起，临床表现为脊髓前角运动神经元退化引起的进行性肌无力和肌肉萎缩，最终影响基本运动功能、吞咽，甚至呼吸。2岁以下患儿是其主要染病群体，若无法治疗，90%的患儿将与呼吸机为伴或死亡。
目前，全球针对SMA共有三款治疗药物。其中，由渤健公司研发、生产的诺西那生纳是全球首个SMA精准靶向治疗药物，2019年2月在中国获批上市，目前已经进入国家医保，每针价格不超过3.3万元；罗氏制药的利司扑兰口服溶液（商品名：艾满欣）为首款口服药，于2021年6月在中国获批上市，是中国首个治疗SMA的口服疾病修正治疗药物，初始定价为6.38万元（60mg/瓶）。
利司扑兰口服溶液在进入中国市场后，部分地区价格下调，如山东省招采平台挂网价格降至1.45万元/瓶。以2岁患儿20公斤以上最大剂量使用为例，年负担降至45万元。
而本次争议药物Zolgensma是诺华制药研发并用于治疗SMA的AAV基因药物。
2019年5月24日，诺华制药旗下子公司AveXis宣布，美国食品药品管理局（FDA）批准其研发的Zolgensma用于治疗SMN1基因双等位基因突变的2岁以下SMA患者，是美国FDA首次也是唯一一次批准的SMA基因疗法。患者终生只需注射一次，即可在细胞中长期表达SMN蛋白，从而实现长期缓解甚至治愈。
目前，Zolgensma尚未在中国上市。2021年10月21日，诺华制药在中国递交“OAV101注射液（索伐瑞韦，Zolgensma）”的临床试验申请已获审理。根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，Zolgensma仍在临床试验阶段。
尽管尚未进入中国市场，Zolgensma作为孤儿药一直备受关注，此次撤稿事件又将其拉入公众视野。
早在2019年，美国FDA在指出Zolgensma的早期动物实验篡改问题时就提到，尽管该数据篡改是主动通报，但是AveXis公司（未被收购前）在该药物上市前就已知内情。直至2020年3月，争议以美国FDA关闭该案件调查告终，其通报指出，数据的篡改问题未影响该药物的安全性、有效性。
“撤稿的原因千差万别，数据造假、数据模糊、学术信誉等，亦分为主动撤稿或被动撤稿。”医药资深从业者黄佳（化名）对时代财经解释道，撤稿后可能有影响，但是对药物本身来说，影响是有限的。如果该研究不是临床研究的一部分，那么在药物申报的程序上不会有实质性的影响，但事件是否会发酵，还需继续观察。”
周叶斌也对时代财经表达了类似观点。他指出，撤稿只能说明，公司在动物模型实验中，有效性的数据无法完美复刻。临床前的有效性研究只是验证理论是否可行。打个比方说，该篇论文出现的数据问题只是展现了在动物模型中有效性不如预想的完美，但是仍具备有效性，且在后续更为关键的、大规模的临床试验中，已经验证了其药物的有效性；在安全性上，动物模型实验中也并未显示药物的不安全性。
周叶斌提到，在学界，撤稿虽然令人失望但并不罕见。据其了解，AveXis 公司在被诺华制药收购之前是一家较小的生物技术公司，目前看来当时在数据管理上有点马虎。此前，AveXis 公司创始人即因数据管理问题出走。
天价孤儿药的争议漩涡
围绕在“Zolgensma”周围的争议不只这一次。此前，Zolgensma就因其高昂的价格在各国引发激烈争论。
Zolgensma于2019年5月在美国上市，定价212.5万美元，折合人民币近1400万元，刷新全球最贵药品纪录。
直至今年，这一数字才被蓝鸟生物（BLUE.NASDAQ）的两款基因疗法产品——首款用于治疗β-地中海贫血患者的基因疗法产品Zynteglo和全球首个肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy，ALD）基因疗法Skysona相继打破。这两款孤儿药的定价分别为280万美元（约合人民币2000万元）和300万美元（约合人民币2137万元）。
诺华制药财报显示，Zolgensma收入可观，销售额从2019年的3.61亿美元（约合人民币25.7亿元）增至2021年的13.51亿美元（约合人民币96.2亿元），增速达274%。2022年仅一季度的营收就达3.63亿美元（约合人民币25.8亿元）。
据投资公司杰富瑞（Jefferies）预测，今年Zolgensma的销售额有望增至16亿美元（约合人民币114亿元）。
作为“救命神药”，基因疗法药物的早期研发成本高昂、生产工艺复杂，成本无法估量。荷兰药物经济学博士Mark Nuijten在其研究论文中分析了Zolgensma药物价格的合理性，根据价格符合测算模型结果显示，Zolgensma其实并不盈利。
价格亦是阻碍患者治疗的第一因素，而孤儿药谈判进入各国医保也成为其必由之路，价格拉锯战在各国激烈展开。
目前，Zolgensma已在全球40多个国家和地区获批上市。2020年3月，该药物获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗2岁以下SMA患儿，获批价格降至1.6707亿日元（约合人民币820万元）。当年5月，日本已将该药物纳入健保，患者仅需支付30%费用，约合人民币近300万元。
在美国市场，诺华制药与相关的保险公司合作，患者家属可以分期付款，总计分期五年，平均每年支付42.5万美元（约合人民币302.83万元）。在欧洲，2021年3月，英国国家医疗服务体系（NHS）已将Zolgensma纳入服务体系，并与诺华制药达成协议折扣。今年3月，英国国家卫生与临床研究所（NICE）完成调研报告推荐Zolgensma纳入报销行列，目前，该药物已纳入英国医保。
