疼痛，是我们每个人都熟知的一种非常不愉快的体验。它是由称为伤害感受器的感觉神经元被激活引发。长期以来，疼痛被认为是进化过程中的一种检测和保护机制：它可以检测到正在面临的危险或伤害，并发出“警告”，以调节我们对疼痛的感知和回避行为。
然而最近，科学家们在小鼠中发现，疼痛不仅仅是一个单纯的警示信号，这种不愉快的体验可能也在默默地保护着我们。换句话说，也许疼痛本身就是一种保护机制。
近日，发表在《Cell》上的一项最新研究中，来自哈佛医学院领导的研究团队揭示了疼痛神经元与特殊肠道细胞（杯状细胞）之间的直接相互作用，这是一种复杂的信号级联，通过释放保护性黏液来保护肠道屏障的完整性。一般来说，疼痛是肠道慢性炎症（如结肠炎）的常见症状，但该研究表明，急性疼痛也在发挥着直接的保护作用。
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肠道屏障是由上皮细胞组成，上面被粘液层覆盖，其基本功能是防止管腔内容物无节制地进入下层组织。
杯状细胞因其杯状的外观而得名，它们是一种特殊的上皮细胞，能产生粘液和相关蛋白以形成粘液层。我们的肠道和气道就布满了杯状细胞。粘液层在维持肠道平衡的同时防御组织被微生物渗透。粘液层缺陷增加了对病原体的易感性，并与炎症性肠病的发展有关。
在一系列实验中，研究人员观察到，缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少，并且肠道微生物组成也发生了变化，有益菌和有害菌打破了不平衡，从而造成了肠道生态失调。
为了阐明这种保护性串扰是如何发生的，在这项新研究中，该团队分析了杯状细胞在存在和不存在疼痛神经元情况下的行为。
他们发现，杯状细胞的表面含有一种被称为RAMP1的受体，它能确保细胞对相邻的疼痛神经元做出反应，这些神经元会被饮食和微生物信号、机械压力、化学刺激或温度的剧烈变化激活，从而使它们对疼痛信号产生反应。RAMP1受体也存在于人类的杯状细胞中。
研究人员还观察到，当疼痛神经元受到刺激时，RAMP1会与痛觉神经末梢释放的神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）连接。进一步研究表明，特定的肠道微生物激活了CGRP的释放，以维持肠道内稳态。
因此，这些神经不仅会被急性炎症触发，也会在正常情况下被触发。研究人员发现，只要周围有常见的肠道微生物，似乎就可以刺激神经，使杯状细胞释放粘液。这个反馈回路确保了微生物向神经元发出信号，神经元调节粘液，而粘液则保持肠道微生物的健康。
除了微生物以外，研究人员假设饮食因素可能也会激活伤害感受器并诱导粘液产生。
实验显示，当研究人员给小鼠喂食辣椒素（辣椒的活性成分）时，动物的疼痛神经元迅速被激活，从而导致杯状细胞释放出大量的保护性粘液。相比之下，缺乏伤害感受器或上皮Ramp1的小鼠更容易患结肠炎。
这一发现可以解释为什么肠道菌群失调的人更容易患结肠炎。
疼痛是炎症性肠病的主要症状，但急性疼痛及其伴随的CGRP释放可能会保护肠道屏障。通过实验，研究人员证实，伤害感受器可以防止由葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎引起的病理。
当研究人员给予缺乏伤害感受器的小鼠CGRP后，小鼠肠道的粘液分泌迅速增加。即使在伤害感受器缺失的情况下，这种治疗也能保护动物免受结肠炎的侵害。这一发现表明，CGRP是导致保护性粘液分泌信号级联反应的关键刺激因子。
总之，这些发现表明，伤害感受器神经元及其通过CGRP-Ramp1轴向杯状细胞发出信号在肠道屏障保护中发挥着关键作用。因此，与检测潜在伤害并向大脑发送信号的经典工作相比，疼痛可能以更直接的方式在保护着我们。这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它也是肠道屏障维护的关键角色，以及炎症期间的保护机制。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024
