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中国人完成两针疫苗接种的比例超过了90%，高于很多发达国家。但另一方面，很多国人接种上一针疫苗已是一年以前，截止今年11月，80岁以上老人第三针的接种率只有40%出头——而国外有些老年人如今已是接种了第5针疫苗。
那么，新冠疫苗到底应该打几针？以后，我们需要每年都接种一次吗？
为什么疫苗的保护力不断下降？
新冠疫苗最初上市时均以两针型为主，即接种完两针就算完成了全程接种。不过当时的临床试验验证的是疫苗对新冠原始毒株的作用；上市之初面对的主要是免疫逃逸有限的阿尔法毒株。而有效性较高的mRNA疫苗也在当时表现出了很好的阻断感染能力，例如在临床试验中有效性在95%左右，即降低轻症为主的新冠疾病风险95%。在投入应用后，随着疫苗接种率提升，欧美等地的感染率也出现下降[1-3]。
但随着后续跟踪数据的不断出现，我们发现疫苗接种对新冠感染的阻断能力比较短暂，也很难维持。这主要是两个原因造成，一是疫苗阻断新冠感染的机理；二是新冠病毒出现了以免疫逃逸为方向的演变方向。
疫苗阻断新冠感染主要依赖中和抗体，后者本身就是指可以阻断病原体进入细胞的一类抗体。中和抗体和所有抗体一样都需由B系淋巴细胞分泌。维持对新冠病毒的高滴度中和抗体意味着要维持大量特异识别新冠病毒的B细胞，再由后者不断生产抗体。这会是一个非常“耗能”的过程，甚至在进化上会是一种劣势。因此，和针对其它病原体的抗体一样，新冠疫苗接种后形成的中和抗体，在没有遇到对应抗原（如新冠病毒或再度加强接种）的情况下随时间会自然衰减。
于是随着时间的推移，我们在现实中观察到，疫苗防感染的有效性出现下滑，突破性感染不断增加。
2021年底开始，奥密克戎突变株又通过免疫逃逸给疫苗的防感染带来了新的挑战。新冠病毒通过S蛋白与人体ACE2受体结合感染人体细胞，中和抗体也是与S蛋白结合，特别是和S蛋白的RBD区域结合来阻断这一过程。可奥密克戎突变株在S蛋白上出现了大量突变，导致过往感染或疫苗接种带了的中和抗体滴度大减，防感染的能力更是捉襟见肘。
而且奥密克戎的进化还在不断继续，像北京遇到了BF.7亚株，国外不少地方还有BQ.1、XBB等亚株取代之前的主流毒株BA.5，这些新出现的亚株均以免疫逃逸过往主流病毒株为新方向。中和抗体随时间推移出现下降、病毒在免疫逃逸方向上的进化，二者叠加导致如今疫苗阻断感染的能力有限且维系的时间也很短。
虽然疫苗的防感染能力下降较快，防重症的有效性维持时间目前看来长久一些。
例如一项基于美国退伍军人医疗系统的研究发现，对于免疫功能正常的人来说，接种完三针疫苗（mRNA疫苗为主），无论是德尔塔还是奥密克戎时期，新冠住院风险在5个月的时间范围内都较低[4]：
图. 非免疫抑制人群接种完三针疫苗后新冠住院风险处于低水平
防重症有效性维持较久也符合免疫学机理，因为疾病的发展需要时间，在一定程度上给了疫苗打下的免疫记忆反应机会——记忆B细胞可以被激活产生更多抗体，细胞免疫也能起作用。
新加坡：三针疫苗，只是获得了最低保护
感染新冠病毒后的临床表现在人群中差异巨大。在两级——全程无症状以及严重到导致死亡的病例之外，中间还有感冒般的轻症，症状较重需要住院治疗等各种“光谱”。
从医学角度看症状严重的情况才是需要去研发疫苗来防范的，没有人在为普通感冒研发疫苗，也没有人尝试去阻断感冒的传播。因此我们考虑疫苗接种需要基于重症防护效力如何，是否维持得足够好。而从这个角度思考，我们需要综合审视人群的免疫基础与重症风险。
参考香港遇到奥密克戎以后各年龄段分疫苗接种情况的病死率风险[5]：
附图.香港分年龄段疫苗接种情况的病死率
没有接种过疫苗的80岁以上老人，病死率高达14.6%；接种完两针灭活疫苗，病死率仍然有3.76%。可以说由于老龄老人感染新冠后病死风险很高，两针的完全接种并不足够。
接种完三针灭活疫苗，80岁以上老人的病死率才刚到2%以下。而对于40-49岁的中年人，接种完三针疫苗，病死率已经在万分之一了。
所以基于不同人群重症风险的基础不同，疫苗接种策略可能也要有所区分。从香港的数据中我们也能看到儿童与年轻人作为低危人群，病死率非常低。
但是，除此之外还有重症、住院等风险，儿童与年轻人病死率很低，可重症住院的比例会比病死更高，疫苗接种仍然是有必要的。
而且我们需要从重症风险与完善免疫基础两个方面综合考虑疫苗接种方案。像研究显示随着接种mRNA疫苗次数的增加，对各病毒株的中和抗体滴度都有增加。这些抗体增加反映了人体免疫反应更为优化、完善[6]：
图. 接种1、2、3针某mRNA疫苗后对各突变株中和抗体滴度变化
此外，不同的疫苗在刺激免疫反应的能力上不同，表现出来的有效性有差异，在完善人体免疫基础上也不尽相同。巴西曾经做过两针灭活疫苗基础上各种增强针的比较[7]：
图. 不同疫苗增强针比较
无论是针对德尔塔（左图）还是奥密克戎（右图）的中和抗体滴度，第三针接种免疫原性更高的mRNA疫苗都高于再接种一针灭活疫苗。不难推断，采用高效疫苗能获得更好的免疫基础，也能让我们面对病毒时更为放心。
从防重症的角度出发考虑疫苗接种，我们希望做到的是无论哪个年龄段的人都能在被病毒感染前已经有不错的免疫基础，其中高危人群的免疫基础更要强化到重症率、病死率都维持在较低的水平。
可以参考新加坡的做法，当下新加坡卫生部门不再简单数接种疫苗的针数，而是定下了一个最低保护的概念，完成三针高效的mRNA疫苗或Novavax重组蛋白疫苗接种（不愿意接种高效疫苗的人完成四针灭活疫苗也可以），被认为获得了最低保护。而在最低保护之上，还有一个接种到最新的标准，那就是至少完成最低保护的疫苗接种且上一针接种在一年以内[8]。
对于所有人最低保护可以算作获得了必要的免疫防护基础，但考虑到老年人重症风险更高且疫苗随时间有效性会下降，高危人群还有极强的接种到最新的必要性。
特殊人群的特别考量
相对国际上的新冠疫苗接种，我国目前的接种计划存在一定的“一刀切”现象，不足以做到为所有人完善免疫基础。
这一方面表现为高龄老人接种率太低，截至11月28日，80岁以上老人一针，两针与加强针覆盖率分别为76.6%、65.8%和40%[9]。参考香港该年龄段老年人接种灭活疫苗后的感染病死率，一针与两针显然不能算足够高效的保护，甚至在三针的时候还要考虑与高效疫苗比有差距。
除了高龄老人的防护不足，我国目前的接种计划对一些特殊人群也缺乏针对性的措施。疫苗是通过激发人体免疫反应来起到防护作用的，可是有些人会因各种原因处于免疫抑制状态，疫苗在这些人身上的作用往往会更弱一些。
像美国人口中约3%的人属于中到重度免疫抑制，包括了接受过器官移植的人、肿瘤患者、接受过骨髓移植的人、使用免疫抑制剂治疗自身免疫疾病的患者、先天的免疫缺陷、HIV未使用抗病毒治疗获得良好控制的人、接受肾透析的人等等。他（她）们感染后重症风险更高。同时，参考美国CDC收集的63项免疫抑制人群中接种两针mRNA疫苗的抗体转阳率分析[10]：
图. 免疫抑制人群接种疫苗后抗体转阳率更低
免疫抑制人群接种完两针mRNA疫苗，新冠抗体转阳率——疫苗诱导免疫反应的一个指标，明显低于健康人群。对于这样的特殊人群，我们不能认为他（她）们接种了两针或三针疫苗就获得了和普通人群一样的保护。
在欧美乃至港台地区，免疫抑制人群要比普通人群多接种一针。例如普通人群接种两针算是完成基础免疫，而免疫抑制人群建议在两针后隔一个月再接种一针，三针才算完成基础免疫。之后加强免疫的推广也往往比普通人群更优先。
在如今社会逐渐开放，疫情升温之际，这一人群的防护弱点亟需引起中国防疫部门的关注。
新冠疫苗到底需要打几针？
我们再来看文章开头提出的问题：新冠疫苗到底该打几针？
答案或许是因人而异。
首先我们需要在整个人群里建立一个相对完善的免疫基础——这是对所有健康普通人群来说的。
从国外的经验来看，这至少需要接种三针比较高效的新冠疫苗才能完成，因此，理想状态所有人都应该接种至少三针高效疫苗，其中至少最后一针应是能增加突变株识别广度的多价疫苗。这是为所有人打下一个必要的免疫基础。
其次，高危人群会需要额外的免疫强化。免疫抑制人群应该基于免疫学研究调整接种方案，通过额外增加接种针数，将他（她）们的实际防护水平与一般人群拉近。而老年人也可能要更早开展增强针接种。
例如在欧美，一些老人目前已经是接种了第5针新冠疫苗。在疫苗上市时，他（她）们作为高危人群，优先接种了前两针疫苗。随着时间推移，突破性感染增多，在德尔塔时期又开展了第一针增强针，到今年上半年面对免疫逃逸严重的奥密克戎，第二针增强针推出。最近随着免疫识别更广谱的二价疫苗推出，老年人面临可能的冬季疫情高峰，也是优先接种二价疫苗的人群——即有些人的第五针疫苗。
我们可以看到这里面每一针增强针都是对应疫情的变化，而且是考虑到老年人作为高危人群，感染后重症风险更高，是一种针对性的防护措施。
我们的疫苗接种计划需要转变观点，对于不同人群要考虑最终的防护程度如何，而不是大家都打了几针。
再次，随着时间的推移，疫苗的有效性——包括那些更持久的防护重症有效性也是会出现下滑的，这也是疫苗接种中需要注意的。原本有效性相对较低的疫苗问题更为突出。巴西曾经跟踪过两针灭活疫苗防重症的有效性，发现在老年人中接种第二针三个月后就开始显著下滑，采用更高效的mRNA疫苗做第三针能将防重症有效性提升到更高水平且维持时间也更久[12]。
因此，我国将60岁以上老年人接种第三针的间隔缩短到3个月是非常有必要的。两针疫苗对老人防护本身就不够，缩短第三针间隔可以让更多老人尽快完善防护，也能赶在两针防护效果出现下滑前做加强。
如果考虑我国疫苗接种的现状，表面上疫苗接种率很高，但老年人接种率偏低，即使完成了三针接种的人，很多接种完上一针也过去很久。
面对如今来势汹汹的奥密克戎疫情，我们至少面临着老年人、免疫抑制人群防护不够，以及很多人的免疫防护已经随时间出现大幅下滑，这两大威胁。
日前，中国刚刚开始为60岁老年人群体、具有较严重基础性疾病群体、感染高风险人群和免疫力低下人群接种第四针。
从国外新冠疫苗的接种情况来看，不少地方的增强针接种明显落后于基础免疫，而第二针增强针接种比第一针增强针的接纳度更低。这既有一些国家公卫机构与民众沟通缺乏有效性，未能阐述清楚多次接种疫苗的作用与意义，也有短时间内推出多针疫苗后民众无可避免地对不断需要接种感到厌倦，也就是疫苗疲劳。
这种疫苗疲劳意味着公卫决策者不能指望民众每三四个月或半年撸起袖子打一针新冠疫苗。同时，我们还不能忽略现在新冠病毒已经把免疫逃逸作为一个主要的进化方向，而且演变速度异常快。阿尔法与德尔塔突变株在全球占据主导的时间长达半年，可主流奥密克戎亚株加速到几乎三四个月一变[13]。
考虑到上述两个因素，我们需要打下去的疫苗即便面对病毒突变的不确定性，也要能在较长时间内防护重症。参考流感疫苗以及正在研发晚期的RSV疫苗，新冠疫苗长期可行的接种计划应该是在建立了较强的基础免疫之外，每年提供一次加强，重点向高危人群推广。这需要每年加强的那一针有效防护重症的时间在6个月乃至更久一些，以应对整个潜在的流行季节（假设新冠演变得与大多数呼吸道传染病一样，高发于秋冬季）。
这也让采用真正高效的疫苗变得更为重要，因为不采用更为高效的疫苗，很难做到这一点。
此外，参考新加坡应对奥密克戎近一年的情况[8]：
图. 新加坡三次奥密克戎疫情峰值逐渐减弱
每一个新的奥密克戎突变株的影响都在逐渐减弱，且当地病死率一直维持在较低水平。这是因为在应对第一次奥密克戎之前，当地已经通过大量接种高效疫苗获得了良好的免疫基础。之后的自然感染就不会造成严重健康威胁，反而在感染过程中不断增强了当地人群的免疫水平，限制了之后的疫情发展。
最近国内不少人包括一些专家广泛引用新加坡为例，但新加坡防疫的成功是建立在高效疫苗+高接种率的良好免疫基础之上的。不尽快提升我国老年人的疫苗接种率，以及采用更高效的疫苗完善所有国民的免疫基础，新加坡的事例对我们的实际参考意义恐怕不会很大。
参考文献：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389
3.https://www.cdc.gov/media/releases/2021/p0329-COVID-19-Vaccines.html
4.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2796892
5.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf
6.https://www.fda.gov/media/159493/download
7.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00094-0/fulltext
8.https://www.moh.gov.sg/covid-19/statistics
9.https://www.mca.gov.cn/article/xw/mtbd/202212/20221200045237.shtml
10.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-08-13/02-COVID-Dooling-508.pdf
11.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.31.514636v1
12.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01701-w
13.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf
制版编辑|于松仪
撰文|周叶斌
责编 | 徐卓君
