近日，由美国辉瑞公司生产的新冠药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）成为医疗市场的宠儿，但由于Paxlovid目前国内供应数量有限，供需现状可谓“一药难求”。
Paxlovid的使用有哪些效果和局限？有什么禁忌和副作用需要特别关注？“一药难求”的背景下，囤药赠药甚至转投“仿制药”有哪些风险？除了Paxlovid以外，我们还有哪些新冠药物可以期待？
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专家信息：
1段玉龙：北京广播电视台主持人、北京科普宣传大使 2夏雨：北京大学人民医院药学部学科助理一、“特效药”的局限：感染初期使用更有效，禁忌与副作用需特别留意
段玉龙：Paxlovid被称为针对新冠病毒感染的“特效药”，但也有人对它的效果持保留态度。从你的专业角度来看，Paxlovid这款药针对新冠病毒感染的治疗有没有用？有哪些“特效”？
夏雨：首先，对于新冠感染的治疗，根据疾病进展会有不同阶段和相应的药物和治疗手段。对病毒感染来说，我们仍以预防措施为主，所以接种疫苗仍然是目前为止我们最重要的防护手段。而一旦发生感染，我们最好在感染初期或轻症介入，抑制病毒复制、降低病毒载量，此时就推荐口服小分子抗病毒药物。
口服药物有两大优势，一是产量较高，二是使用人群较广，可用于居家治疗，接受度较高。若患者病情向重症或危重症转化，就需要其他的口服或静脉小分子药物，或者是单克隆抗体等进行治疗。一些重度感染患者可能还会出现细胞因子风暴，相应的会需要另一些治疗药物和手段。
总的来说，作为大多数人在感染初期适用的药物，Paxlovid有自己的临床治疗地位。
图源：视觉中国
段玉龙：你提到了Paxlovid的优势主要在治疗新冠病毒初期的感染，如果是感染超过五天的话使用，它的有效性还剩多少？
夏雨：Paxlovid其实做过很多随机对照实验。28天的实验周期来看，在我们判断感染后3天内使用，基本可以降低89%的住院率或重症死亡率，效果最好。5天内使用，这个数字降到了88%，和3天内使用并没有太大差异，因此国内国际指南一般都建议在明确感染的前5天内使用。
在Paxlovid上市后也做了很多真实世界研究，结果显示感染5天后用药，15天转阴率约为51%。这意味着我们仍然可以从Paxlovid获益，但与感染初期就用药相比，治疗效果就大打折扣了。
段玉龙：Paxlovid的中文名叫奈玛特韦/利托那韦片。其中的利托那韦曾被证明对新冠无效，为什么与奈玛特韦组合使用的Paxlovid却可以产生治疗效果？
夏雨：Paxlovid不是一个单方制剂，是由奈玛特韦片和利托那韦片这两种不同药物组成的复方制剂。其中真正起作用的是奈玛特韦片，它内含的3CL蛋白酶抑制剂可以降低新冠病毒复制过程中所需3CL蛋白酶的酶活性，从而抑制病毒复制、降低病毒载量。但是奈玛特韦需要在体内维持一定浓度，才能持续发挥作用，因为它容易被我们体内的代谢酶给代谢掉。
利托那韦没有降低病毒载量和活性的作用，却能抑制我们体内的肝酶，使奈玛特韦在体内的作用浓度保持时间更长、效果更好，像“伴侣”一样。这两样药物的组合是有药剂学和药代动力学上的设计考量的。
段玉龙：利托那韦能抑制肝酶，是否意味着使用时有很多禁忌和副作用？什么情况下建议使用Paxlovid？
夏雨：WHO和美国感染病协会的指南等都将Paxlovid作为高危风险因素患者或老年患者感染初期治疗的A类抗病毒药物推荐，不过它也有限定的使用人群。中国上市的Paxlovid说明书中治疗人群不包括儿童患者，在中国大陆外的其他国家和地区上市的Paxlovid则包括12岁以上且体重超过40kg的儿童患者。而成年患者中，只要有一项高风险因素，比如年龄大于60岁、或有常见的慢性疾病如：糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、活动性肿瘤史等，都判定为高危人群，推荐使用Paxlovid。
目前Paxlovid最常见的不良反应在胃肠道，大家服药后可能会恶心呕吐，因此临床中我们建议大家饭后服用药物。同时，由于Paxlovid经过肝酶代谢，可能与我们平常吃的药物有相互作用，如：他汀类药物、缬沙坦、抗真菌药物、佐匹克隆等。为减少对肝脏的损害，使用Paxlovid时这些药都要停用。目前看到的Paxlovid的其他不良反应整体发生率都是小于1%的。
二、“疯狂”的市场：囤药赠药不可取，“仿制药”鱼龙混杂真假难辨
段玉龙：如你所说，Paxlovid有明确的使用场景和人群。但随着大众对它越来越熟悉，我看网上有很多朋友在想方设法囤药、或者作为礼物赠药。你怎么看待这些行为？
夏雨：我不建议针对Paxlovid的囤药或者赠药行为。首先它是治疗用药，没有任何预防效果。且能否服用Paxlovid需要根据患者肝肾功能和个人情况、合并症等综合判断，比如有些透析患者或重度肾功能不全患者就被禁止使用。除此之外，一些老年患者会有轻度肾功能不全，这时候使用Paxlovid时要进行剂量调整。因此，在医生处方或药师指导下进行药物选择和使用才最安全。
段玉龙：近期也有一些著名的网站上架Paxlovid之后，短时间内被抢购一空，也有很多需要使用药物的患者很难买到药。我们目前有哪些购买渠道，可以提供给患者？
夏雨：Paxlovid是按照季度提前进行商业下单的。目前中国市场流通的这两批Paxlovid效期都很短，到明年2月。当然，根据FDA（美国食品药品监督管理局）的延长效期，这两批药物用到明年8月都是没有问题的。第一批Paxlovid是今年4月份上海疫情时进口了2.1万盒，后续的第二批进口量不到2万盒。所以目前中国大陆市场的Paxlovid还是很短缺的。
大家近期应该也有从网上看到相关消息，说北京等地社区卫生服务中心陆续有Paxlovid到货。这一批会有62万盒英国原产24个月（有效期）的Paxlovid进入中国，这意味着至少未来1到2个月内一线城市供货将会相对轻松一些。不过，这批Paxlovid是从英国紧急调拨来的原盒药物，进关内还需要替换成中文包装才能进入中国市场，而每天更换包装的数量也是有限的，所以这62万盒药物是分批次进入市场。
与此同时，卫健委、经信局等也都在和辉瑞公司积极沟通，加速订货。大家可能会问，为什么前期没有多订呢？有一部分原因是Paxlovid的产能一直受限，随着药品生产产能释放，后续它的供货途径上来说会有更好的保障。
段玉龙：如果病人急需用药却又买不到正版Paxlovid，一些人会选择转投印度仿制药。流入市场的仿制药能用吗？
夏雨：目前市场上有两种来自印度公司的Paxlovid仿制药，有绿色、蓝色两种不同包装。在国际专利保护制度下，我国已不算中低收入国家，不能进行Paxlovid的药品仿制和销售，所以我们从官方渠道或正规法律途径只能买到原研药。而印度是有强仿制度的，所以有很多公司生产仿制药。
我们拿到的仿制药，从药品管理法等法律意义上来说是假药，但从活性成分和剂量角度上看，与正版药可能并无差异。作为药师，我不推荐使用仿制药，但极端情况下，如果你通过可靠的渠道拿到了仿制药，它对高危风险患者仍能发挥相应的治疗作用，也是可以使用的。
图注：社群及朋友圈流传的Paxlovid印度仿制药广告
段玉龙：仿制药在我国是不受法律保护的，市场相对杂乱。仿制药已经是“假药”了，还有人去做假的仿制药。这种情况，急需用药的人如何甄别？
夏雨：如果是静脉药物，我们可以根据药品溶解度等性状判断真假，但口服药是很难判断的。加上国内口服药品造假能力较高，简单压片、铝膜包装和纸质包装等，都很容易仿造。因此，若非专业人士，很难鉴别口服药品真假。
当然，仿制药在印度很多药房是有销售的，可能有驻外或外资公司的人通过处方在药房买到仿制药，这种来源是相对安全的。因为印度也有非常严格的药品管理制度，药房不会销售假药。但对缺少鉴别能力的普通公众来说，高价购买“仿制药”有很大风险买到仿制药的假药。
三、更多新冠药物：Paxlovid非所有人首选，特效药研发仍在稳步推进
段玉龙：除了Paxlovid，还有一些著名的药企也纷纷研发了针对新冠的药物。据你了解都有哪些？效果如何？
夏雨：轻症患者治疗中用到的药物，在中国上市的除了Paxlovid还有阿兹夫定。它和Paxlovid一样，都是“有条件上市”，未来还需要补充真实世界的数据等相关资料。阿兹夫定传统用于艾滋病治疗，它的作用机理和3CL蛋白酶抑制剂不同，是通过抑制RNA聚合酶活性来抑制病毒复制。它在国内只于河南省人民医院和第一医院完成了二期临床试验，试验整体不以减少重症转化率为目标，而是减少转阴所需天数。我们现在能看到的小样本数据约为40人，在服用阿兹夫定第九天后完全转阴，平均转阴时间约5天，目前的有效率约为50%。
阿兹夫定在乌兹别克斯坦等国也做了相关研究，紧急获批上市。目前国内定价较低，330元/瓶。但目前我们建议慎重使用，因为该药物经肝脏代谢，会导致一些不良反应。同时，阿兹夫定作为艾滋病治疗时一天使用量是3毫克，但作为新冠治疗时，第一天要使用10毫克，随后每天使用5毫克。我们感染病毒治疗期大概是5-7天，虽然是个短期的过程，但仍然会有部分肝损伤的风险，所以对重度肝功能不全的患者来说是禁忌使用的。
此外，很多国外随机对照研究来自官方媒体、学术期刊，但阿兹夫定的大部分相关数据来自厂家公告，未来还需要更多现实数据进行验证支持。
默沙东公司生产的莫努匹韦上市时间早于Paxlovid，是全球第一款上市的新冠口服小分子药物，它的作用机制是抑制RNA复制过程中用到的RNA聚合酶活性，与3CL蛋白酶作用机制不同。临床数据发现莫努匹韦只能降低约60%~70%的患者重症转化率，远低于Paxlovid，且产能也很有限，因此该药物在我国并未获批。
要提醒大家的是，虽然Paxlovid效果比较好，但不见得所有患者都要首选Paxlovid。Paxlovid有自己的肝肾功能不全的禁忌人群，但莫努匹韦不经过肝肾代谢，国内国际指南也推荐重度肝肾功能不全的高危风险人群首选莫努匹韦。对于重症危重症患者，会采用巴瑞蒂尼、托珠单抗等药物进行治疗，一般不使用轻症患者常用的口服小分子药物。建议大家在医生和药师指导下，根据人群和风险选择合适的药物。
日本盐野义公司的新冠口服药Ensitrelvir在现有药物中的治疗数据表现最好，有效性最强。与以上几种药物的作用方向不同，Ensitrelvir可以100%缓解高烧、咽痛、咳嗽等症状，减轻患者痛苦，这也是健康治疗的指标之一。这款药物11月23日刚在日本上市，日本厚生省第一次订购一百万盒，12月25日又追加一百万盒，28日才能保证全国第一次铺货，到明年4月份药物的量产产能才能超过千万。12月23日上海医药和盐野义公司签订合同，负责Ensitrelvir未来在中国的分销和上市，明年第一或第二季度我们可能会见到Ensitrelvir在中国的使用。
在特效药研发方面，国内正在稳步推进。主要有两个靶点：3CL蛋白酶抑制和RNA聚合酶抑制。大家熟悉的普克鲁胺、vv116等药品已经进入临床二期、三期实验，但仍未达到上市标准。在疫情广泛播散的现状下，国家联防联控机制强调要加强新冠药物——特别是轻症治疗药物——的上市推广，因此我们可以预判到明年会有一批新型国产新冠治疗药物的上市。
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