微卫星不稳定（MSI）、错配基因修复（MMR）、林奇综合征（Lynch Syndrome）都是在结直肠癌的学习过程涉及到的重要的内容，但三者之间的错综关系也使得很多人对此摸不着头脑，容易将三者搞混。
(资料图)
今天，我们重新梳理一下三者之间的关系，让大家以后对三者一看就懂。
微卫星不稳定（MSI）
微卫星（MS）是指分散在整个基因组的重复的短核昔酸序列，又称短「串联重复」，许多致癌基因和抑癌基因都含有微卫星。
微卫星特点是在 DNA 复制过程中非常容易出错，虽然大部分微卫星位于非编码区，但是错置的突变会导致框移突变，如若微卫星导致的复制错误得不到纠正并不断累积，最终会导致整个基因组呈现高突变表型，并引起肿瘤相关基因异常，进而会诱导癌症发生。
我们把微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生的改变，称为微卫星不稳定（MSI）。
我们从上文看出，微卫星不稳定是基因层面出现的问题，因而对其确诊需要基因检测支持。CSCO 结直肠癌诊疗指南 (2022 年) 建议可采用 PCR 方法对 NCI 推荐的 5 个微卫星基因位点 (BAT－25、BAT－26、D2S123、D5S346 和 D17S250) 进行检测，判读标准为：≥2 个 MS 位点不稳定为 MSI-H，1 个位点不稳定为 MSI-L，所有位点均稳定即为 MSS（微卫星稳定）。
总之，对于微卫星不稳定我们必须要掌握一点是：微卫星不稳定是微卫星基因（基因长度或组成）的不稳定。
错配基因修复（MMR）
上文我们谈到微卫星一旦在 DNA 复制过程出错得不得「修复」会导致微卫星不稳定发生，这个所谓的「修复」就需要「错配基因修复系统（MMR）」。DNA 错配基因修复（mismatch repair，MMR）系统是一个多种相互作用的蛋白构成的检验系统，该系统仅在内源性 DNA 聚合酶错误验证系统出现逃逸错误后才激活，并识别和修复 DNA 复制过程中发生的碱基错配。
图：错配基因修复系统与微卫星关系图；图源：作者
微卫星基因「短而重复」的特点注定其在 DNA 复制过程中易出错，换句话来说微卫星基因的特点实际上就是不稳定的。
要想其稳定，就必须在微卫星出错时及时发现并修复。所以说对于微卫星不稳定我们须弄清这个根本问题，微卫星基因出错并不是微卫星不稳定的根本原因，真正的原因是其过而不改终致成的过。
而「过而不改」的原因是错配基因修复系统出现了问题，我们把错配基因修复系统出现问题而不能发现和修改微卫星复制错误称为错配基因修复系统缺陷（deficient MMR, dMMR）。因而最终的结论是：微卫星不稳定（MSI）的原因是错配基因修复系统缺陷（dMMR），这就是两者之间的关系。
错配基因修复系统成员包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白，错配基因修复系统缺陷（dMMR）也就是说这几个蛋白出现了异常。因而我们可以通过免疫组化（IHC）验证这几个蛋白的异常来判定是否存在 dMMR。
IHC 主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），任一 MMR 蛋白缺失即为 dMMR。
林奇综合征（Lynch Syndrome）
上文我们提到了错配基因修复系统缺陷（dMMR）是导致微卫星不稳定（MSI）的原因。那么错配基因修复系统缺陷（dMMR）又是什么原因导致的呢？
错配基因修复系统（MMR）本质上是一些相互作用的蛋白，MMR 出现问题就是这些蛋白出现了问题。而蛋白是通过基因编译的，所以说 MMR 问题原因从根上来说是 MMR 基因出现问题。
MMR 基因出现问题导致 dMMR 又分两种情况，一种是 MMR 基因的胚系突变，也就是说编译 MMR 的基因在 DNA 上出现了问题，而这种 MMR 基因问题不仅是在肿瘤细胞，我们正常细胞的 DNA 的 MMR 基因也是缺陷的，这种基因缺陷能通过 DNA 遗传，我们就把 MMR 基因的胚系突变称为遗传性非息肉性结直肠癌，也称为林奇综合征（Lynch Syndrome）。
图：林奇综合征基因筛检方法；图源：参考文献 3
因而，林奇综合征是导致错配基因修复系统缺陷（dMMR）原因之一。林奇综合征本质上说并不是肿瘤，而是常染色体显性遗传病，其确诊需通过基因检测人的正常细胞 DNA 的 MMR 基因支持。林奇综合征并不是说一定有肿瘤，而是这类患者得肿瘤疾病风险非常高，所以建议该类人群每年做相关肿瘤筛查。
MMR 基因出现问题的另一个原因是在 MMR 基因 CpG 岛甲基化表型 (CIMP) 的背景下，表观修饰失活引起的散发病例（表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，DNA 甲基化是 DNA 修饰的最为主要的手段，具体详情建议阅读：
地西他滨和吉西他滨的区别，肿瘤医生必须分清！
）。
大部分 dMMR 都是 MMR 基因表观修饰失活引起的，这其中 50% 的病例又同时具有 BRAF V600E 活化突变。因而，如果患者 MMR 基因出现表观修饰失活或 BRAF V600E 突变，可以基本排除林奇综合征。
总结
图：林奇综合征、dMMR、MSI 三者关系图；图源：作者
如图我们看林奇综合征、MMR 缺陷（dMMR）、微卫星不稳定三者关系图。林奇综合征（MMR 基因胚系缺陷）可导致错配基因修复系统缺陷（dMMR），错配基因修复缺陷（dMMR）会导致 DNA 复制过程中出现的微卫星基因错误不能被发现和修复，进而导致整个基因组出现高度突变。
三者关系中，林奇综合征发生率仅占全部结直肠癌的 2%~3%，其并不是错配基因修复系统缺陷（dMMR）主要诱因，最大诱因是 MMR 基因表观修饰的失活。
而错配基因修复系统缺陷（dMMR）与微卫星不稳定（MSI）在临床意义上来说基本可以划等号，通过 IHC 和 PCR 法检测 MSI/MMR 的敏感性和特异性都很好，两种方法也具有高度的一致性（＞95%）。
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作者：毛阳；排版：景胜杰
