最新消息:肺腺癌转化为小细胞肺癌后,如何选择最佳治疗方案?|病例分享

2023-02-19 21:02:13     来源:腾讯新闻

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肺癌是发病率和病死率均居高位的恶性肿瘤类型。其中非小细胞肺癌(NSCLC),尤其肺腺癌因大多存在基因突变从而可行靶向治疗。基因突变类型包括EGFR突变(27%)、ALK重排(3%-7%)、MET扩增(1%-3%)、RET融合(1%-2%)、KRAS突变(20%-25%)等。其中EGFR基因突变主要与外显子19缺失及外显子21 L858R替换突变相关,称为经典突变类型,G719X、G719A、L861Q、S768I称为非经典突变类型。

EGFR-TKIs是具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线标准治疗方案。患者大多在接受治疗的12个月-18个月后产生获得性耐药。经重复活检证实,其中3-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌(SCLC)。


(资料图)

转化型SCLC的治疗目前尚无明确指南,经既往研究显示,转化型SCLC预后差,转化后治疗的中位无进展生存期(PFS)仅为6个月,明显低于原发SCLC 8个月-13个月的中位生存期。从原发SCLC衍生出的治疗策略在临床上显示出的效果不佳,因此需寻找新的治疗手段。

医世象分享2例比较具有EGFR经典突变与EGFR罕见突变的肺腺癌发生SCLC类型转化后的临床表现及后续治疗。

-病例1-

73岁,女性,痰血2个月就诊

入院时血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)水平高。胸部增强电子计算机断层扫描(、CT)提示左肺下叶占位(46 mm×37 mm),恶性胸腔积液(图1)。

2020年1月6日行第1次肺穿刺活检提示中分化腺癌,甲状腺转录因子-1(TTF-1)(+),天冬氨酸蛋白酶A(Napsin A)(+),PD-L1-22C3(-)(图2)。基因检测仅提示EGFR外显子19 Del阳性突变。确诊时分期为T2N2M1a IV期。依据基因检测结果予以患者吉非替尼(易瑞沙)靶向治疗。

图 1 病例1在诊断和治疗中不同时间节点的胸部CT表现。A、B:患者确诊时的胸部CT表现,左肺下叶占位,病灶大小为46 mm×37 mm(A:纵隔窗;B:肺窗);B:患者确诊时的胸部CT表现,左肺下叶占位,病灶大小为46 mm×37 mm;C、D:靶向治疗9个月后,病灶较前缩小,为39 mm×31 mm(C:纵隔窗;D:肺窗);E、F:确诊为小细胞肺癌,病灶较前明显增大,77 mm×81 mm(E:纵隔窗;F:肺窗)。

图 2 病例1组织活检先后确诊为肺腺癌和小细胞肺癌。A:肺腺癌(HE染色,×40);B:TTF-1(+)(免疫组化染色,×40);C:Napsin A(+)(免疫组化染色,×40);D:小细胞肺癌(HE染色,×40);E:Syn(+)(免疫组化染色,×40);F:CD56(+)(免疫组化染色,×40)。

9个月后患者入院行疗效评估,血清CEA、CA199、CA724水平均较前下降,行肺增强CT提示左肺下叶占位较前缩小(39 mm×31 mm)(图1)。评价为疾病稳定(SD),提示先前靶向治疗有效。因患者临床症状较前明显加重,影像学较入院时缩小,但对比前次评价疾病进展(PD),一代EGFR-TKIs应用近10个月,考虑出现耐药。

期望早期发现T790M突变,在肿瘤负荷较小时更换更有效药物,因此于2020年11月2日行第2次肺穿刺活检提示中分化腺癌,PD-L1-22C3[肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)

因出现T790M耐药基因,遂改为奥希替尼(泰瑞沙)继续行靶向治疗。后患者因咳嗽症状加重入院,复查血清肿瘤标志物胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)、CEA、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 21-1, Cyfra21-1)高,肺CT提示左肺下叶占位较前明显增大(77 mm×81 mm)(图2),评价为PD。

行第3次肺穿刺活检提示肺小细胞癌,细胞角蛋白(CK)(+),TTF-1(+),CD56(灶+),Ki-67阳性率约60%,突触核蛋白(Syn)(+)(图2)。

因出现小细胞表型转化,故在奥希替尼靶向治疗的基础上,联合针对SCLC的EP(依托泊苷+卡铂)化疗方案,共6个周期。期间患者出现脑转移,疗效评价为PD,予以脑部放疗21 Gy及安罗替尼治疗,共4个周期。后因患者出现消瘦、无力症状,考虑PD且患者不能耐受肺穿刺活检的风险,遂进行了外周血样本的采集,行高通量基因检测。结果显示EGFR外显子19 Del阳性突变、RB1突变和TP53突变。后患者仅接受支持性治疗。

-病例2-

60岁,男性,咳嗽、胸闷1个月来诊,吸烟10包年

入院时血清肿瘤标志物CEA、NSE、鳞状上皮细胞抗原(SCC)水平高。肺CT提示右肺上叶占位并右侧纵隔、肺门淋巴结转移(图3)。伴骨转移、锁骨上淋巴结转移。

2018年3月6日行支气管镜检及肺穿刺活检提示浸润性腺癌。免疫组化:TTF-1(+),Napsin A(-),角蛋白7(CK7)(+),角蛋白20(CK20)(-),Ki-67(+)约5%(图4)。基因检测提示EGFR外显子18 Del-G719X突变。分期为T3N3M1 IV期。行1个周期PP方案(培美曲塞800 mg d1+奈达铂100 mg d2)化疗,后予以阿法替尼靶向治疗。6个月后评价为部分缓解(partial response, PR)。后复查血清CEA逐步升高,但影像学表现仍与前相仿。

图 3 病例2在诊断和治疗中不同时间节点的胸部CT表现。A、B:患者确诊时的胸部CT表现,右肺上叶占位,病灶大小为104 mm×85 mm(A:纵隔窗;B:肺窗);C、D:靶向治疗后,肺部占位较前缩小,大小为50 mm×40 mm(C:纵隔窗;D:肺窗);E、F:肺部占位较前增大,出现颅脑转移,评价为PD(E:纵隔窗;F:肺窗);G、H:确诊为小细胞肺癌,4个周期EP化疗后,肺部占位较前略减小(G:纵隔窗;H:肺窗)。

图 4 病例2组织活检先后确诊为肺腺癌和小细胞肺癌。A:肺腺癌(HE染色,×40);B:TTF-1(+)(免疫组化染色,×40);C:CK-7(+)(免疫组化染色,×40);D:小细胞肺癌(HE染色,×40);E:Syn(+)(免疫组化染色,×40);F:CD56(+)(免疫组化染色,×40)。

于2019年10月16日行基因检测,但EGFR T790M突变为阴性,故继续原方案治疗。半年后患者因头痛再次来诊,复查血清CEA、SCC水平高,肺CT提示右肺上叶占位范围较前增大(图3),颅脑磁共振成像(MRI)提示多发颅内转移瘤,评价为PD。

于2020年3月18日行支气管二次活检,提示SCLC,免疫组化:TTF-1(+),Napsin A(-),Syn(+),嗜铬粒蛋白A(CgA)(-),CD56(+),p40(-),角蛋白5/6(CK5/6)(-),CK7(-),Ki-67(+)约90%(图4)。诊断为转化型SCLC(广泛期),予以患者针对SCLC的4个周期EP化疗(依托泊苷0.1 g d1-d4,卡铂400 mg d2),疗效评价为疾病稳定(stable disease, SD)。后行胸部局部放疗。

2020年11月18日复查病情,胸部增强CT提示病灶较前增大(图3),且伴有双侧肾上腺、脑、骨等多发部位肿瘤转移。评价为PD。出现肾上腺转移后,因患者一般状况差,出现肠梗阻,一直在当地医院对症治疗,未针对肾上腺转移进行治疗。后患者于2021年4月1日去世,至此总生存期(overall survival, OS)为36个月。

目前SCLC转化被认为是化疗、靶向治疗、免疫治疗等产生耐药的机制之一。尤其是接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变的NSCLC患者,发生SCLC转化的概率最高,这也可能是由于EGFR-TKIs耐药后接受二次活检的患者比例高导致检出率增加所致。

EGFR突变型肺腺癌转化为SCLC的机制目前尚未阐明,最被接受的说法认为在EGFR-TKIs药物的压力选择下,癌变肺泡II型上皮细胞向SCLC表型转化。更有研究在分子水平上对发生SCLC转化的机制进行解释,转化型SCLC在分子水平上常存在RB1和TP53突变,导致癌细胞生长、凋亡和DNA修复等的异常,这表明同时存在RB1和TP53突变很可能与SCLC转化的机制有关。

转化的SCLC与经典的SCLC和NSCLC均不同,转化型SCLC与预后不良有关,因此早期的识别十分必要。临床上肺腺癌患者出现PD,同时SCLC相关的指标如NSE、pro-GRP等较前明显升高时,需要考虑出现SCLC转化的可能,须及时进行二次活检进行明确。

转化后的SCLC,目前推荐的一线治疗方案是EP化疗方案,且临床证实有效。同时二次活检与原发肿瘤检测出相同的基因组型,所以在SCLC转化后仍沿用靶向药物联合化疗的治疗方式,但很少有研究关注其疗效。本文报道的两例患者中,病例1在发生SCLC转化后即采用了针对SCLC的EP化疗方案联合三代EGFR-TKIs奥希替尼,此选择有效地延长了患者的生存。另外,在一代靶向药物病灶缩小,其后出现缓慢进展时,若能在继续应用一代靶向药物的基础上同时加用局部治疗,如体部立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)等,使一线治疗药物获益最大化,拖后二线靶向药物使用时间,可能会获得更长生存期;而病例2在发现SCLC转化后,立即停用了靶向药物,仅采用EP方案化疗,此后患者病情快速进展。这提示我们,对于二次活检仅出现SCLC的患者,因穿刺病灶局限性,有未检出其他病理类型的可能性,除了针对SCLC治疗外,应同时兼顾原发肺癌类型的治疗。

除了化疗联合EGFR-TKIs外,其他治疗方案也在探索中,有研究认为某些靶向表观遗传靶点的药物,如BCL-2抑制剂也可用于基于EGFR突变的转化型SCLC的治疗,但疗效尚不明确。免疫疗法也被应用于治疗转化型SCLC的患者,但效果不佳。抗血管生成药物在一定程度上可缓解转化型SCLC的进展,而且在经典EGFR突变的肺腺癌患者治疗中,靶向联合血管靶向治疗临床有效率高,因此或可尝试将其应用于转化型SCLC的病例中。将来通过对SCLC转化前后的肿瘤微环境及细胞亚群进行深入研究,有望发现更多针对转化型SCLC的靶点,从而提高转化型SCLC的疗效。

总之,目前对于转化型SCLC的认识还不足,有关转化型SCLC的研究仅停留在回顾性分析的个案报道层面,期待未来出现更多大型临床试验及前瞻性的研究,明确转化型SCLC的发生机制,从而改善这类患者的预后,提高患者的生存率。对于晚期具有敏感突变的NSCLC患者,当TKIs药物治疗出现耐药后,在患者身体状况及经济条件允许的状况下,应进行二次病理组织活检或液体活检,必要时两者同时进行,避免因组织过小而忽略其他病理成分的存在,然后根据明确的耐药机制进行后续治疗,这对转化型SCLC患者的全程管理十分重要。

引文文献:

中国肺癌杂志:晚期肺腺癌靶向耐药后小细胞癌转化2例并文献复习

作者:吴洁琼 任敦强 易冰倩 毕焕焕 邵艳梅 王红梅

整编:医世象佐罗,转载请联系授权。

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标签: 穿刺活检 靶向药物 左肺下叶

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