撰文 |凌骏、燕小六
日前,#科学家研发出男性避孕药#登上微博热搜,引发了超3亿阅读。来自美国威尔康奈尔医学院的科学家发现了一款有前景的药物。在小鼠试验中,它使精子暂时“麻痹”了两个小时,并在24小时后逆转,重新恢复生育功能。
“终于不用只让女性吃药”“希望尽快大规模上市”.......一位网友还评论道,“21世纪了,才发明出男生可以吃的(避孕)药。”可即便这款药被誉为“游戏规则的改变者”,在被批准用于人类之前,它依旧还有很长的路要走。
(相关资料图)
事实上,找到有前景的男性避孕药从来不是难事。半个多世纪以来,有多款男性避孕药接连进入动物试验或人体临床试验,有不少也被证明效果优异。但它们都在研发过程中遭遇了一定的阻碍——有些是因为观察到了不良反应,而实际上,这些反应,对于那些使用避孕药的女性来说并不新鲜。
男女生殖系统的差异、性别平等的发展,推动着资本对市场的判断、效益的考量,我们离一款可及且能被接受的男性避孕药到底还有多远?
“按需服用”的男性避孕药
开发男性避孕药的困难,首先源自于生物学。相比于女性每个月只释放一颗卵子,健康男性每毫升精液中精子量最高可达上亿个。
此前,有两款激素类药物完成了I期临床,它们被认为能有效抑制精子数量至“可避孕”状态。但由于精子半衰期约为3个月,在获得可靠的避孕效果前,要提前每天用药持续数月,这已经“劝退”了绝大部分男性。
这也是最新的这款药物虽处于动物试验阶段,却已经引起轰动的原因。研究人员发现,像避孕套一样,一种名为TDI-11861的sAC 抑制剂或可实现随时“按需使用”。
sAC(可溶性腺苷酸环化酶)是一种重要的信号蛋白,它在射精后活性增加,随之引发的一系列生物学变化,是精子获得受精能力的先决条件。科学家曾发现,通过基因工程技术敲除sAC基因的小鼠是不育的,同时,发生sAC基因突变的男性也会患上不育症,但没有其他健康问题。
既然瞄准了sAC,研究人员希望实现的是“急性 sAC 抑制”,即快速起效,一定时间后自行恢复,“这样就可以让男性对自己的生育能力做出日常决定。”威尔康奈尔医学院博士后研究员Melanie Balbach指出。
具体地,研究人员在试验中发现,仅单剂量的TDI-11861就能让小鼠的精子“麻痹”2.5小时,在注射TDI-11861后0.5至2.5小时内,雄性小鼠共进行了52 次不同的交配尝试,均未使雌性小鼠怀孕。相比之下,对照组中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕。
“它们在 30 分钟到1小时内就能起效。”Melanie Balbach博士称。此后,随者时间推移,TDI-11861的避孕效果快速下降,24小时后试验组小鼠均恢复了正常的生育功能,并在几天后产下了幼崽。这些,都是目前其他实验性激素或非激素男性避孕药无法实现的。
研究团队称,希望能在不同的临床前模型中重复试验结果,并不断优化药物,使其更适合人类使用。“这些实验将奠定基础,最终在人体内测试其对健康男性精子活力的影响。”
男性避孕药,一个迟迟不来的承诺
“目前有效的避孕方式不少,但作用于男性的选择有限。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授王春兰(Christina Chung-Lun Wang,音译)告诉“医学界”,她长期致力于男性避孕药的开发。
“体外射精失败率高达20%。避孕套因使用认知和方式等人为因素,失败率达13%。而输精管切除术尽管失败率低于1%,但需要进行微创手术且不可逆。”王春兰说。
根据2022年3月联合国人口基金会发布的一份新报告,全球每年总计1.21亿次怀孕中,近一半是意外怀孕。这些女性将接受一系列具有潜在健康风险的医疗手段来终止妊娠,又或者,她们在计划之外生下孩子,人生轨迹从此发生改变。
事实上,早在上世纪50年代,人类就已经发现了有前景的男性避孕候选药物。在美国一项抗寄生虫药物的研究中,一款名为WIN18446(维甲酸抑制剂)的药物无法杀死寄生虫,却抑制了精子的形成。在人身上进行试验时同样发现,精子数量直线下降,几乎没有副作用,并且一旦停药就完全可逆。
就在人们都认为首款男性避孕药诞生在即时,一名试验者却在饮酒后死亡,研究也就此中断,很多年后学界才发现,就像“头孢配酒”一样,WIN18446会引起双硫仑反应。但几乎同一时期,1960年人类首款女性避孕药获批上市。它也进行了一项有争议的试验,包括只有1500 名女性参与,一半人退出,三人死亡。
1970年后,科学界陆续重启了男性避孕药研究,如今多集中在激素疗法。王春兰也是从那时起致力于开发男性避孕的方法,但她告诉“医学界”,上世纪80年代至今,这些研究在全世界的进展依旧缓慢。
2002年,一项对4大洲9个国家9000多名男性的调查显示,55%的人愿意尝试新型男性节育方法。在对避孕套不满意的人群中,87%的人对男性避孕新方法感兴趣。而2017年一项针对1500名18-44岁男性的调查显示,超过80%的受访者认同,自己对节育负有共同或唯一责任。
但男人的承诺显然不足以打动审评机构和各类资本。王春兰表示,制药公司对男性避孕方法不感兴趣。也正因如此,“相关研究主要依赖于世卫组织、学术医疗中心以及政府支持,这些机构不像制药公司那样,拥有完善的药品研发模式和人员支持,也难以持续、大量投入资金。”
制药公司“冷漠”背后的原因纷繁复杂,包括较大的生物学研发难度、不确定的真实市场需求,回报和投入不匹配等。此前,全球有多家制药巨头宣布放弃男性避孕药管线,转而投入获益更大的心血管、肿瘤等领域。2012年,荷兰制药公司Organon就提出将进行男性激素避孕药研发,却遭到董事会拒绝,最终研究因资金短缺,被迫停止。
归结原因,虽然避孕是刚需,但鉴于女性是主要避孕方,男性主导的避孕市场发展潜力有限。此外,妊娠相关的风险在医学上也被认为专属于女性。
有数据指出,美国每年约有5万名妇女患上“严重的孕产妇疾病”,在全球范围内,每年约有 295000名妇女在分娩期间和分娩后死亡。因而,出于获益风险比考虑,尽管女性口服避孕药存在一系列副作用,仍旧顺利上市。
但男性则完全不同,由于不面临任何的妊娠、分娩医疗风险,市场对男性避孕药副作用的容忍度几乎为零。《科学》杂志曾指出,试图寻找100%安全的男性避孕药,可能是这类药物研发进展缓慢的因素之一。
2016年,曾有一款极具前途的激素类药物在试验中达到了预期避孕效果,但因为报告了抑郁、情绪波动、性欲增加和痤疮等副作用,试验被提前终止。这在当时引起了强烈的公众抗议,许多人指出,这些副作用对女性甚至不算“新闻”。
男性自身害怕使用,女性伴侣也充满了疑虑。英国安格利亚鲁斯金大学曾对134位女性做过调查。约一半的被调查者愿意让男性伴侣服用避孕药。但有70人称,担心男性伴侣会漏服药物。“结果,意外怀孕的后果还是得女性承担。”
美国华盛顿大学男性生殖研究专家John Amory在接受《药学杂志》采访时称,“我们推测首款男性避孕药将在未来5至10年内上市,已经推测了30年。”
离男性避孕药上市还有多远
值得庆幸的是,在重重阻力的背后,仍有不少科学家执着在这一领域,近年来也传出了不少关于男性避孕药的好消息。
John Amory教授没有忘记WIN18446,他首先发现了WIN18446是通过阻断乙醛脱氢酶,从而抑制了睾丸的视黄酸形成——它是精子形成的必须条件。相关研究在2013年发表于期刊Wiley Online Library。在发现这一原理十多年后,John Amory教授和团队一直专注于开发一种新药。
“新的安全、可逆和可负担的避孕方式,能帮助男性更多参与避孕责任,降低意外妊娠率。”王春兰告诉“医学界”,“现在或是推动男性避孕药研发的好时候。”截至2022年8月4日,据Pharmaceutical Technology报道,有10款男性避孕药正在研发中,其中两种已进入了Ⅱ期临床试验阶段。
王春兰告诉“医学界”,目前关于男性避孕药的研究主要分为两个方向,激素类和非激素类。“激素类男性避孕方法率先上市的可能性最大,尤其是凝胶剂型。”王春兰称,这类药物主要含有雄激素和孕激素,难点之一在于,要准确地平衡睾丸激素水平,使其不会高到能产生精子,又不会低到影响男性身体其他功能。
王春兰团队在研究中发现,美国等多国有一款已上市的孕激素凝胶,在和睾酮(T)联合使用时,能产生理想的避孕效果,且没有严重不良反应。该组合凝胶被称为NES/T,如今已进入Ⅱ期临床试验,在全球4大洲招募400多对夫妇。
β-MNTDC和DMAU是王春兰参与研发的另外两款候选药物,同样具有雄激素和孕激素的双重作用。2022年,美国内分泌学会年会介绍了两款药的Ⅰ期临床结果——无严重不良事件,推断两款药物都能有效抑制精子生成,避孕效果或与女性口服避孕药相当。目前,11-β-MNTDC进入了Ⅱa期试验的受试者招募阶段。
而离上市最近的,是印度科学家开发的RISUG人工凝胶注射剂,即向男性输精管注射一种共聚物,避孕成功率为97.3%,一次注射后有效期13年,若要恢复生育功能,使用溶剂清洗凝胶即可。
遗憾的是,在2019年提交上市申请后,是否获批至今仍无进展。“这是世界上首款男性避孕药,审批要格外谨慎,得保证该药物不会有任何质量问题。”印度药品管理总局局长V.G.Somani表示。还有分析还指出,没有看到关于人体内RISUG可逆性的数据报告。
在我国,男性避孕药最大的研究突破,来自于广东省计划生育科学技术研究所等联合团队的“雷公藤内酯酮”研究。2021年,团队发现从中草药雷公藤中纯化、提取天然化合物雷公藤内酯酮,在雄鼠、雄性食蟹猴体内展现出可逆的避孕效果,相关成果当年3月发表于《自然·通讯》,该文和同期的媒体报道都称,成果会很快引起市场反应,以雷公藤内酯酮为主原料的男性避孕药或在不久的将来走向市场。
“人们已经准备好采取新型避孕方法,学术界、政府、非营利组织和制药企业应该展开合作。”王春兰强调。
但可预计的是,重重关卡依旧会挡在男性避孕药的研发道路上。John Amory教授遭遇了数次资金中断,RISUG的设计者Sujoy Guha教授为了研发,卖掉了自己的公寓。“(中国)这个方面鲜有人关注,国家不会在这方面投入。”国内多名临床一线医生对“医学界”表示。
“首个男性避孕药的开发之路将是最艰难的。”美国国家儿童健康与人类发展研究所Diana L. Blithe教授曾表示,“当第一种药物问世,并且企业看到它是一种可行的、有利可图的产品,才会在下一种药物上投入更多的精力。”
对于sAC抑制剂来说也是如此。近20年前,学界就意识到sAC在精子激活中起着至关重要的作用,但制药公司的兴趣却一直在减弱,直到TDI-11861及其系列研究的问世,这一希望被重新点燃。
今年年初,TDI-11861研发团队成立了一家名为Sacyl Pharmaceuticals的制药公司,以帮助持续推进该研究。威尔康奈尔医学院药理学教授Lonny Levin最近指出,“我希望有一天走进药店,能听到一个男人说,我想要‘男性药丸’。”
指导专家
王春兰(Christina Chung-Lun Wang,音译)加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授
参考文献:
1:On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6#Tab1
2:On-Demand Male Contraceptive Shows Promise in Preclinical Study
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/02/on-demand-male-contraceptive-shows-promise-in-preclinical-study
3:Overcoming the challenges in developing male contraceptives
https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/overcoming-the-challenges-in-developing-male-contraceptives
4:La píldora masculina, una promesa que nunca llega
https://www.bbvaopenmind.com/ciencia/apuntes-cientificos/pildora-masculina-nunca-llega/
5:Quick-acting male birth control drug shows promise in the lab
https://www.washingtonpost.com/science/2023/02/14/male-birth-control-drug-study/
6:Why there’s still no new birth control for men
https://www.washingtonpost.com/wellness/2022/04/14/male-birth-control-pill-gel/
7:Men can"t handle side effects from hormonal birth control that women deal with every day
https://www.salon.com/2016/10/31/men-cant-handle-side-effects-from-hormonal-birth-control-that-women-deal-with-every-day/
8:‘Staggering number’ of unintended pregnancies reveals failure to uphold women’s rights
https://news.un.org/en/story/2022/03/1115062
责编:田栋梁
编辑:赵 静