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作者：Sophia
导读：肝肿瘤起始细胞（TIC）有助于肿瘤的发生、转移、进展和耐药性。代谢重编程是癌症的标志，在肝脏肿瘤发生中起着至关重要的作用。然而，代谢重编程在TIC中的作用仍然没有得到充分探索。
近日，郑州大学朱平平团队在《Nature Communications》上发表研究论文“mcPGK1-dependent mitochondrial import of PGK1 promotes metabolic reprogramming and self-renewal of liver TICs”，鉴定了一种线粒体编码的环状RNA，称为mcPGK1（用于易位磷酸甘油酸激酶1的线粒体circRNA），其在肝脏TIC中高度表达。研究表明，线粒体编码的circRNA代表了一个额外的调节层，控制线粒体功能，代谢重编程和肝脏TIC自我更新。
研究背景
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肝癌是一种常见的肿瘤类型，许多肝癌患者的预后很差，这主要是由于肿瘤异质性造成的。越来越多的研究证明，肿瘤异质性起源于肿瘤细胞的分层组织，这些肿瘤细胞来源于少量细胞群，称为肿瘤起始细胞（TIC）或癌症干细胞（CSC）。目前，科学家已经鉴定出几种肝脏 TIC（或 CSC）标志物，例如 CD133、CD13 和 ZIC22。与分化的癌细胞不同，TIC对传统的放疗和化疗具有耐药性，越来越多的研究表明，TIC对CAR-T和免疫检查点疗法也不敏感。
线粒体几乎是所有真核生物细胞中的关键能量工厂，含有1000-3000种蛋白质，其中大部分由核DNA编码，并通过线粒体转位酶（如TOM40复合物）从细胞质中运输出来。许多代谢过程，包括氧化磷酸化（OXPHOS），脂肪酸β氧化和尿素循环，都发生在线粒体中，这些代谢过程受各种细胞内和细胞外因素的调节。
在本研究中，研究人员表征了一种线粒体circRNA，称为mcPGK1（m线粒体circRNA，用于phosphor- glycerate kinase 1的易位），其在肝脏TIC和肝脏肿瘤中高度表达。研究发现mcPGK1促进PGK1的线粒体定位，有助于从OXPHOS到糖酵解的代谢重编程。
研究进展
02
circRNAs由RNA的3"和5"末端的反向剪接产生，已成为各种生物过程中的关键调节剂。随着RNA测序的最新进展，已经鉴定出几种新型的circRNA，包括通读、病毒编码和线粒体编码的circRNA22。研究过程中，研究人员专注于肝脏TIC中线粒体编码的circRNA。线粒体含有一个环状双链DNA拷贝，长约16.5kb，从中产生circRNA。最近，线粒体编码的circRNA SCAR被发现通过降低mROS输出来缓解NASH。最终，研究鉴定了mcPGK1的TIC调节功能，mcPGK1是一种新鉴定的线粒体编码的circRNA，为circRNA的功能和TIC的调节增加了一层。
线粒体代谢与干性调节密切相关。实际上，线粒体生物发生和OXPHOS的增加诱导了各种干细胞的分化，表明线粒体功能的丧失对于维持干性非常重要。线粒体生物发生、裂变和代谢可塑性参与不对称分裂和前列腺TIC自我更新。一些干性因子，如Nanog，会降低OXPHOS活性并减少mROS的产生，以维持自我更新能力。研究发现，在肝脏TIC中，高表达的circRNA通过调节PGK1的线粒体分布来驱动从OXPHOS到糖酵解的代谢重编程。从OXPHOS到糖酵解的代谢重编程可能为肿瘤细胞的快速增殖提供物质基础，代谢产物也可能在干性的调节中起关键作用。事实上，乳酸和α-KG参与Wnt/β-连环蛋白活化和肝TIC功能。
研究意义
03
总之，研究鉴定了一种线粒体编码的环状RNA，称为mcPGK1（用于易位磷酸甘油酸激酶1的线粒体circRNA），其在肝脏TIC中高度表达。mcPGK1敲低会损害肝脏TIC自我更新，而其过表达会驱动肝脏TIC自我更新。在机制上，mcPGK1通过抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和促进糖酵解来调节代谢重编程。这改变了α-酮戊二酸和乳酸的细胞内水平，它们是Wnt/β-连环蛋白活化和肝脏TIC自我更新的调节剂。此外，mcPGK1通过TOM40相互作用促进PGK1线粒体导入，通过PGK1-PDK1-PDH轴重编程代谢从氧化磷酸化到糖酵解。研究表明，线粒体编码的circRNA代表了一个额外的调节层，控制线粒体功能，代谢重编程和肝脏TIC自我更新。
