乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，世界卫生组织（WHO）估算全球约有2.96亿慢性HBV感染者；全球每年约有82万人死于HBV感染相关疾病。而HBV感染是肝细胞癌（以下简称肝癌）发生的重要病原学及疾病进展因素。中国84%的肝癌由HBV感染导致。据WHO统计，肝癌是世界第5大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第2大原因。此外，每年全球新发肝癌病例中＞50%来自中国。
慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗可减少肝癌的发生。此外，HBV相关肝癌患者进行有效的抗病毒治疗可以改善肝功能，预防病毒再激活，改善疾病预后。近期，《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）》发布，该共识在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》基础上，针对肿瘤不同分期、不同抗癌方案进一步总结中国及国际最新临床研究证据，旨在将抗病毒治疗更科学、更有效地应用于肝癌的综合治疗。我们将其中的15条推荐意见进行了整理。
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哪些肝癌患者需要进行抗病毒治疗？
推荐意见1：对于所有确诊肝癌患者，应常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）和乙肝核心抗体（抗-HBc）。对于HBsAg阳性或抗-HBc阳性患者，应进一步行血清HBV DNA定量检测。（强推荐，证据级别A级）
推荐意见2：HBsAg阳性的肝癌患者，无论HBV DNA水平，建议立即启动抗病毒治疗。（强推荐，证据级别A级）
推荐意见3：对既往HBV感染，即乙肝核心抗体（HBcAb）阳性、HBsAg阴性的肝癌患者，应密切监测HBsAg、HBV DNA、谷丙转氨酶（ALT）等指标变化。（弱推荐，证据级别B级）
HBV DNA水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关。此外，HBsAg也是HBV感染的主要标志物之一，术前HBsAg高水平与肿瘤复发显著相关。因此，早期筛查HBsAg发现HBV感染患者，采用高灵敏试剂检测HBV DNA水平，及时启动抗病毒治疗并根据疗效调整治疗方案，对患者预后具有重要意义。
HBsAg阳性的肝癌患者未接受抗病毒治疗，在抗癌治疗过程中可以发生病毒再激活。因此，这类患者应立即启动抗病毒治疗。
对于既往HBV感染患者是否需要抗病毒治疗，目前仍存在争议。有少数文献报道仅HBcAb阳性患者在进行抗癌治疗后会出现HBV再激活。对于这部分患者，抗肿瘤治疗前及治疗过程中要密切监测HBsAg、HBV DNA、ALT等指标变化。
HBV相关肝癌患者抗病毒治疗方案
目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）已经批准用于HBV治疗的药物分为两类，包括①免疫调节剂（干扰素α[IFNα]、聚乙二醇干扰素α[Peg-IFNα]），②核苷（酸）类似物（NAs）（拉米夫定[LAM]、替比夫定[LdT]、恩替卡韦[ETV]；阿德福韦酯[ADV]、富马酸替诺福韦酯[TDF]、富马酸丙酚替诺福韦酯[TAF]等）。此外，NAs类药物艾米替诺福韦（TMF）于2021年在中国获批上市，用于慢乙肝成人患者的抗病毒治疗。与干扰素相比，NAs类药物总体抑制病毒能力强，安全性及耐受性好。
一、核苷（酸）类似物治疗
推荐意见4：HBV相关肝癌患者推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF。（强推荐，证据级别A级）
推荐意见5：对于既往或目前接受非一线抗病毒药物治疗的肝癌患者，建议换用一线抗病毒药物降低耐药风险和（或）骨和肾脏损伤风险。含LAM或LdT治疗方案的患者建议换用TDF、TAF或TMF治疗；含ADV治疗方案的患者建议换用ETV、TAF或TMF治疗。（强推荐，证据级别B级）
在NAs类药物中，由于LAM、ADV、LdT疗效有限，耐药率高，以及存在长期安全性等的问题，所以目前中国及国际权威指南均推荐ETV、TDF、TAF作为初治免疫激活期慢乙肝患者的一线抗病毒治疗药物。
ETV自上市以来，显示了非常强效、低耐药的特点，初治患者5年耐药率仅为1.2%。
TDF可以强效抑制病毒复制，此外，1项长达10年的临床研究未发现TDF相关耐药产生。
TAF具有强效抑制病毒的能力，且可显著改善肝脏功能，并具有较好的骨和肾脏安全性。尚未发现TAF相关耐药产生。
此次指南更新，还将TMF作为HBV相关肝癌患者的一线抗病毒治疗药物推荐。TMF是第二代替诺福韦前体药。一项随机、双盲、非劣效性研究结果显示，TMF抗HBV的有效性不劣于TDF，且有更好的骨和肾脏安全性。此外，尚未发现TMF相关耐药产生。
二、干扰素治疗
推荐意见6：对于HBV相关肝癌患者，若无Peg-IFN应用禁忌证，且HBsAg＜1500 IU/mL的患者，可应用Peg-IFN或Peg-IFN联合NAs治疗（弱推荐，证据级别A级）；Peg-IFN联合高效高耐药屏障NAs治疗可延长总生存期（OS）。（弱推荐，证据级别B级）
干扰素治疗主要包括普通干扰素（IFNα-2b）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα-2a）。既往研究显示，与未治疗相比，干扰素治疗可以显著降低肝癌发生率。不过干扰素应用前必须掌握药物的绝对和（或）相对禁忌证，干扰素治疗过程中需密切监测药物相关不良事件的发生。
对于HBV相关肝癌患者，不同抗癌治疗方案和抗病毒治疗策略如何组合？
肝癌患者基于肿瘤大小、有无血管侵犯、肝内外转移情况及肝功能等，分为早、中、晚期及终末期。各期患者依据已发布的肝癌诊治指南推荐选择合理的抗癌治疗方案。而抗病毒治疗作为HBV相关肝癌综合治疗方案的重要组成部分，应贯穿于抗癌治疗的各个时期。
一、接受肝切除术的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略
推荐意见7：HBsAg阳性肝癌患者接受肝切除术前，应尽早启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。术前肝功能失代偿患者，可在抗病毒治疗基础上给予保肝等对症支持治疗，待肝功能好转后择期手术治疗。（强推荐，证据级别B级）
2项前瞻性随机对照试验证实，对于接受肝切除术的HBV相关肝癌患者，无论术前HBV DNA处于高水平还是低水平，及时并长期进行NAs抗病毒治疗，均可有效预防HBV再激活、降低术后肿瘤复发风险，改善患者的远期生存且耐受良好。
接受肝切除术治疗的HBV相关肝癌患者当检测发现HBsAg阳性时，应立即启动抗病毒治疗。此外，对于肝功能失代偿患者（Child-Pugh B/C级），应待肝功能恢复至Child-Pugh A级再行手术治疗。
二、接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略
推荐意见8：HBsAg阳性肝癌患者，接受TACE治疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF（强推荐，证据级别B级）。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的肝癌患者，接受高强度TACE治疗（如多药联合TACE、多药联合TACE+放疗），建议启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。（弱推荐，证据级别C级）
TACE治疗前HBV DNA高水平与治疗引起的病毒再激活密切相关，预防性抗病毒治疗可以有效降低再激活风险，显著改善患者预后。
三、接受肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略
推荐意见9：HBsAg阳性肝癌患者，接受HAIC治疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C级）
HAIC是广泛应用于中晚期肝癌的治疗方法之一，不过HAIC治疗可导致HBV再激活，而抗病毒治疗可以有效预防HBV再激活。
四、接受放疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略
推荐意见10：HBsAg阳性肝癌患者，接受放疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C级）
HBsAg阳性的HBV相关肝癌患者接受放疗，可能出现HBV再激活，且HBV DNA水平与病毒活化密切相关，预防性抗病毒治疗可以有效降低再激活风险。
五、接受靶向治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略
推荐意见11：HBsAg阳性的肝癌患者，接受靶向治疗的同时进行抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C级）
在接受索拉非尼等靶向药物治疗的晚期HBV相关肝癌患者中，基线HBV DNA高载量与病毒再激活相关，而使用抗病毒治疗后患者生存率显著提高。一项回顾性研究纳入151例接受索拉非尼治疗的HBV相关肝癌患者，结果显示，NAs治疗组（88例）较未治疗组（63例）显著延长中位总生存期（16.47个月 vs. 13.10个月，P=0.03）。
六、接受免疫治疗的HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗策略
推荐意见12：HBsAg阳性的肝癌患者，接受抗PD-1/PD-L1治疗的HBV相关肝癌患者有HBV再激活风险，预防性抗病毒治疗可显著减少HBV再激活并降低HBV相关肝炎爆发风险，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C级）
肝癌的免疫治疗主要指免疫检查点抑制剂。一项回顾性研究，随访了62例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，其中35例患者基线HBV DNA≤100 IU/mL并在行免疫检查点抑制剂治疗同时接受NAs抗病毒治疗，该组患者未发生HBV再激活。
七、接受肝移植的HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗策略
推荐意见13：将要进行肝移植的HBsAg阳性患者都应启动NAs抗病毒治疗；HBsAg阴性患者，接受HBsAg阳性或HBsAg阴性但HBcAb阳性移植物时，应当接受长期抗病毒治疗以预防病毒再激活。（弱推荐，证据级别A级）
抗病毒治疗疗程
推荐意见14：HBV相关肝癌患者建议长期（终身）使用NAs抗病毒治疗。（弱推荐，证据级别B级）
由于目前已有的抗病毒药物均无法彻底清除肝细胞内HBV共价闭合环状DNA，而长期抗病毒治疗能够最大限度抑制HBV DNA复制，持续控制肝脏炎症，逆转非癌组织的纤维化，改善患者长期预后。
HBV相关肝癌患者抗病毒治疗随访与监测
推荐意见15：接受NAs抗病毒治疗的患者，每3个月~6个月检测病毒学、血生化等指标；未接受抗病毒治疗的患者，每3个月~6个月检测HBV DNA、HBsAg及ALT等指标（弱推荐，证据级别B级）。推荐使用高灵敏血清HBV DNA检测，及时发现低病毒血症患者，调整抗病毒治疗药物，最大限度抑制病毒复制（弱推荐，证据级别B级）
▲乙肝病毒相关肝癌抗病毒治疗流程图（图片来源：参考资料[1]）
▲推荐意见的证据等级和推荐等级（图片来源：参考资料[1]）
参考资料
[1] 国际肝胆胰协会中国分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会, 等. 乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(1): 29-41.
[2] 中国研究型医院学会微创外科学专业委员会. 乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范[J]. 中华腔镜外科杂志（电子版）, 2021, 14(3): 129-136.
[3] 中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2292-2302.
[4] 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(7): 754-759.
来源 | 医学新视点
编辑 | 阿拉斯加宝
