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胰岛素是1型和进程性2型糖尿病治疗的关键药物，但其治疗窗口小、易引起低血糖。因此，构建葡萄糖响应性载体递释胰岛素，使胰岛素在高血糖时快速释放而在低血糖时减缓释放，则可以有效解决上述问题。其中如何选择一种结构简单、易于制备、临床转化前景高的载体是关键所在。另外，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）在核酸递送领域已经有着较为广泛的应用，是一类具有较高临床转化价值的载体。
近日，浙江大学药学院、金华研究院顾臻教授和王金强研究员团队开发了一种基于LNPs的糖响应性胰岛素递释系统。该团队合成了一类芳基硼酸修饰的阳离子脂质，并发现该系列脂质可以在水溶液中自组装形成表面带正电荷的LNPs。该带正电的脂质纳米颗粒可以通过静电作用与带负电荷的胰岛素形成复合物，并且通过调节脂质纳米颗粒与胰岛素的比例，可以实现胰岛素的高效负载。该复合物在体内外均显示出良好的糖浓度依赖的胰岛素释放特性。相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition，第一作者为硕士研究生刘芸。
图1.葡萄糖响应型脂质纳米颗粒用于递送胰岛素示意图。a） LNP -胰岛素复合物以糖浓度依赖的特点释放胰岛素；b）四种含有葡萄糖响应性元件的阳离子脂质的结构。
研究中将DODMA和DODAP两种阳离子脂质分别修饰了苯硼酸（PBA）和氟代苯硼酸（FPBA），得到了四种含有葡萄糖响应性元件的阳离子脂质。通过油相与水相的混合将这四种脂质制备成表面带有较高正电荷的LNPs，这种LNPs的载药效率最高可以达到89.8%。其中，DODAP-PBA和DODMA-PBA LNPs的zeta电位在不含葡萄糖的溶液中为60 mV，而在400 mg/dL葡萄糖溶液中，他们的zeta电位可下降至10 mV。这种在不同糖浓度溶液中的电位变化使LNPs在负载胰岛素后具有较好的糖响应释放胰岛素的能力。以DODMA-PBA为例，当葡萄糖浓度从0 mg/dL提高到400 mg/dL葡萄糖时，胰岛素释放率相应地提高了1.7倍。
在化学诱导的1型糖尿病小鼠治疗实验中，DODMA-PBA-胰岛素和DODAP-PBA-胰岛素在皮下的存留时间比单纯的重组人胰岛素更长，因此能够将糖尿病小鼠的血糖维持在正常水平的时间也延长至2倍。此外，在糖耐量试验中，DODMA-PBA-胰岛素可及时上调胰岛素的释放量，使血糖迅速恢复至正常水平。在治疗过程中，没有在小鼠体内发现明显的毒性，注射部位也没有发现明显的炎症反应。该工作为构建具有临床转化前景的糖响应性胰岛素递释系统用于糖尿病治疗提供了一种新的思路。
